Kapitola 4 THROMBOPHILIE. ETIOLOGIE A PATHOGENESA. ZNAČKY TROMBOPILNÍCH STÁTŮ

Trombofilie, jak ji definuje britský výbor pro hematologické standardy, je vrozená nebo získaná vada hemostázy, která vede k vysoké míře náchylnosti k trombóze. Ruské hemostaziologové nabízejí úplnější definici tohoto patologického stavu: trombofilie je porucha hemostázy a hemorologie, které se vyznačují zvýšenou tendencí k rozvoji trombózy krevních cév a ischemie orgánů..

Podle některých studií je trombofilie, vrozená nebo získaná, detekována u více než 60% pacientů s žilní trombózou. Nejčastěji se vrozené trombofilní stavy klinicky projevují ve formě idiopatické žilní trombózy, ke které dochází v mladém věku [Cushman M., 2007].

Existuje několik klasifikací trombofilních stavů. Jedna z nich, nejrozsáhlejší a nejúplnější, byla vyvinuta a navržena Z.S. Barkaganem a jeho spolupracovníky v roce 1996. Zahrnuje 10 velkých skupin, které odrážejí změny na různých úrovních hemostatického systému.

1. Hemorologické formy charakterizované polyglobulinou, zvýšeným hematokritem, zvýšenou viskozitou krve a / nebo plazmy (s hyperthrombocytózou nebo bez ní).

2. Formy způsobené poruchami hemostázy destiček spojené s hypertrombocytózou, zvýšenou funkcí agregace destiček (spontánní a pod vlivem hlavních agonistů), hladinou a multimerní povahou von Willebrandova faktoru.

3. Formy spojené s deficitem a / nebo abnormalitami primárních fyziologických antikoagulancií - proteiny C a S, antitrombin III, TFPI.

5. Formy spojené s poruchami fibrinolýzy - nedostatek nebo abnormalita tkáňového aktivátoru plasminogenu (TPA) a samotného plasminogenu, nadbytek jejich inhibitorů.

6. Formy spojené se zvýšenou aktivitou a nedostatečnou inaktivací faktoru VII.

7. autoimunitní a infekční imunitní formy, včetně tzv. Antifosfolipidového syndromu; Behcetova choroba, tyreotoxikóza, systémová vaskulitida, bakteriální endokarditida, sepse.

8. Paraneoplastické formy: viscerální formy rakovinových nádorů různých lokalizací (Trousseauův syndrom atd.).

9. Metabolické formy - diabetické angiopatie, hyperlipidemické formy, trombofilie s hyperhomocysteinémií atd..

Vrozená (genetická) trombofilie je spojena s narušením genové struktury některých proteinů, které patří do krevního koagulačního systému.

Abychom se dostali k diskuzi o vrozené trombofilii, je nutné definovat některé genetické koncepty.

Gen je část molekuly DNA, ve které je kódována informace o biosyntéze jednoho polypeptidového (proteinového) řetězce se specifickou aminokyselinovou sekvencí. Gen je jednotka dědičného materiálu, která zajišťuje vznik jakékoli charakteristiky organismu a jeho přenos v řadě generací. Geny řídí všechny buněčné procesy na molekulární úrovni a zajišťují biosyntézu proteinů, především enzymů.

Alela (alelová varianta) - jedna z možných forem stejného genu. Alely jsou umístěny ve stejných oblastech (lokusech) homologních (spárovaných) chromozomů; určit možnosti vývoje stejného znaku kontrolovaného tímto genem.

Genetický polymorfismus (polymorfní varianta, jednonukleotidová varianta, SNP) - je náhradou jednoho z nukleotidů - A, C, T, G - za jiný v sekvenci DNA..

Homozygot (homozygotní varianta) - varianta, kdy dva geny, které určují určitou vlastnost, jsou stejné, tj. Pár alel - otcovský a mateřský - jsou identické.

Heterozygot (heterozygotní varianta) - varianta, kdy se dva geny, které určují konkrétní vlastnost, liší, tj. Pár alel - otcovský a mateřský - nejsou stejné.

„Divoký typ“ - fenotyp nebo soubor fenotypů vlastní většině jedinců přirozených populací daného druhu.

Alely nebo alelické varianty jsou tedy strukturně odlišné oblasti stejného genu, umístěné v homologních chromozomech a určující alternativní varianty manifestace jedné nebo druhé vlastnosti. Pokud jsou alely ve své struktuře odlišné, pak mluví o heterozygoti, pokud jsou stejné, jedná se o homozygotní variantu. Rozdíly v nukleotidové sekvenci alelických variant mohou být způsobeny různými mechanismy. Změny v genech hemostázového systému jsou charakterizovány výskytem bodových jednoduchých nukleotidových substitucí nebo polymorfismů v kódujících sekvencích genů, což způsobuje změny ve struktuře RNA a následně ve struktuře složky hemostázového systému nahrazením jedné nebo druhé aminokyseliny jinou. Změna v primární struktuře proteinu může vést ke změně jeho funkce a funkční aktivity, nebo může být bez povšimnutí, což vysvětluje nestejnou roli substitucí jednotlivých nukleotidů v různých částech DNA jednoho genu. Navzdory skutečnosti, že již byly popsány některé genetické změny charakteristické pro vrozenou trombofilii, je hledání nových kandidátních jednoduchých nukleotidových substitucí, které by mohly vysvětlit přítomnost tromboembolických komplikací v nepřítomnosti známých markerů, velmi intenzivní. Molekulárně biologicky jsou změny v DNA obvykle missense mutace (nahrazení aminokyseliny v důsledku změny nukleotidů) a mnohem méně často nesmyslné mutace (jediná nukleotidová substituce tvoří stop kodon a syntéza enzymů je narušena). Dojde-li ke změně funkční aktivity složky hemostázy, jsou možné dva výstupy - snížení funkce až do její ztráty nebo zvýšení účinku v okamžiku aplikace, ztráta funkce a zisk funkce. V tomto případě je zjevně nerovnováha v hemostázovém systému, jehož klinický a laboratorní projev závisí na stupni jeho kompenzace. Podle typu zisku funkce dochází ke změnám funkce FV a protrombinu, ztráta funkce je pozorována na obrázku deficitu faktoru hemostázy - příkladem je trombofilie spojená s nedostatkem přírodních antikoagulancií.

Vrozená trombofilie může být podmíněně rozdělena do několika skupin:

1. skupina - nedostatek fyziologických antikoagulancií, včetně nedostatku antitrombinu III, proteinu C a proteinu S;

2. skupina - zvýšení hladiny nebo aktivity plazmatických hemostázových faktorů - rezistence na aktivovaný protein C (Leidenova mutace), mutace v protrombinovém genu, zvýšení hladiny VIII, IX, XI krevních koagulačních faktorů;

3. skupina - patologie fibrinolytického systému;

4. skupina - hyperhomocysteinémie.

1. Geny pro hemostázu destiček:

Glykoprotein la destiček la (integrin-alfa-2)

Gp-la 807 C → T - určuje strukturu jednoho z receptorů krevních destiček (integrin), díky čemuž jsou destičky fixovány k poškozené stěně cévy. Když je nukleotid C nahrazen nukleotidem T, dochází ke zvýšení aktivity genově kódovaných receptorů a v důsledku toho ke zvýšení rychlosti fixace destiček na cévní stěně, což může vést ke zvýšenému riziku rozvoje různých kardiovaskulárních chorob..

Glykoprotein IIIa trombocytů, integrin β

GpIIIα 1565 T → C (Leu33Pro) - gen receptoru destiček pro fibrinogen a von Willebrandův faktor. Gen určuje agregační aktivitu krevních destiček, v přítomnosti polymorfismů pro vzácnou alelu se zvyšuje schopnost krevních destiček prudce agregovat, což vede ke zvýšenému riziku rozvoje kardiovaskulární patologie (srdeční záchvaty, mrtvice, časná forma ischemické srdeční choroby).

Glykoprotein destiček 1 p

2. Geny pro koagulační hemostázi:

FGB-455G → A - určuje aktivitu fibrinogenu kódováním aminokyselinové sekvence β-řetězce fibrinogenu. Přeprava vzácné alely A je doprovázena zvýšenou genovou expresí, která vede ke zvýšení hladiny fibrinogenu v krevní plazmě a zvyšuje riziko vzniku kardiovaskulárních chorob.

VII koagulační faktor

FVII 10 976 G → A (Arg353Gln) - faktor VII, aktivuje FIX a FX a iniciuje koagulační kaskádu. Přítomnost heterozygotního nebo homozygotního polymorfismu pro vzácnou alelu v genu FVII je ochranným faktorem pro riziko vzniku kardiovaskulárních chorob, trombózy a tromboembolie, protože je doprovázena snížením koncentrace FVII v krevní plazmě o třetinu počáteční a aktivitou prokoagulačních reakcí..

VIII koagulační faktor

FVIII 10 976 G → A (Asp1241Glu) - VIII antihemofilní faktor. V aktivním stavu je to kofaktor FIXa, který zase ovlivňuje FX a aktivuje jej. Polymorfismus pro vzácnou alelu vede ke snížení aktivity FVIII, což je ochranný faktor vzhledem k riziku rozvoje kardiovaskulárních chorob. Pokud je však tento polymorfismus kombinován s mutací v chromozomu X, která určuje vývoj hemofilie A, je zaznamenán závažnější průběh onemocnění..

Koagulační faktor FXII

3. Geny fibrinolytického systému

PLAT tkáňový aktivátor plasminogenu

PLAT-7351 C → T - je určující gen tkáňového aktivátoru plasminogenu, jehož hlavní funkcí je transformace plazminogenu na plasmin. V přítomnosti polymorfní varianty pro vzácnou alelu ve specifikovaném genu dochází k významnému snížení produkce PLAT, což je doprovázeno snížením aktivity fibrinolytického systému, zvýšeným rizikem mrtvice, infarktu a žilní tromboembolické komplikace.

Inhibitor aktivátoru plasminogenu PAI-1

4. Geny folátového cyklu

Folátový cyklus je řetězec biochemických reakcí, které vedou k přeměně homocysteinu aminokyseliny na aminokyselinu methionin. Se snížením hladiny enzymů, včetně genetických faktorů, které jsou základem biochemických transformací, dochází ke zvýšení koncentrace homocysteinu v krevní plazmě, což vede k nadprodukci homocysteinu, směsi disulfidů a homocystein thiolaktonu. Tyto sloučeniny přispívají k poškození endotelu, expozici subendoteliální matrici a buňkám hladkého svalstva. Navíc nadbytek homocysteinu podporuje aktivaci faktorů XII a V a také expresi tkáňového faktoru; současně uvolňování přírodních inhibitorů koagulace a protidestičkových látek - protein C, inhibitor vnější cesty koagulace krve; aktivace antitrombinu III se snižuje na glykosaminoglykanu, aktivita trombomodulinu je potlačena. Spolu s tím dochází ke zvýšené agregaci destiček v důsledku snížení syntézy oxidu dusnatého endotelem, jakož i zvýšeného uvolňování von Willebrandova faktoru poškozenými endoteliálními buňkami. Snížení syntézy endoteliálního oxidu dusnatého je způsobeno snížením exprese syntázy dusíku v důsledku působení produktů lipidové peroxidace (LPO) iniciované homocysteinem. Uvedené aterogenní a trombofilní účinky společně určují chronickou endoteliální dysfunkci při hyperhomocysteinemii. Výskyt hyperhomocysteinémie v běžné populaci je 5%.

MTR 2756 A → G (D919G) - ovlivňuje strukturu a funkci enzymu methionin syntázy, která se za účasti kofaktoru vitaminu B12 účastní reakce folátového cyklu. Genetické poruchy vedou ke zvýšení hladiny homocysteinu a ke snížení hladiny S-adenosylmethioninu, což je určujícím faktorem pro vývoj některých typů porodnické patologie, jakož i ke zvýšenému riziku tvorby trombu..

CBS 844ins68 je enzym účastnící se reakce serinu a homocysteinu s jejich přeměnou na cystathion. Reakce probíhá za účasti vitaminu B6 jako kofaktoru. V přítomnosti polymorfismu pro vzácnou alelu v genu pro cystathion-β-syntázu může vést nejen k hyperhomocysteinémii, ale také k homocysteinurii. Ukázalo se, že genetické abnormality v tomto genu, spolu s dalšími poruchami enzymatické aktivity ve folátovém cyklu, mohou vést ke zvýšenému riziku tvorby trombu..

5. Endoteliální geny

END1 G5665T Lys198Asn je vasopresorový peptid produkovaný vaskulárním endotelem působením různých enzymů a proteinů, jako je adrenalin, trombin, vasopresin, jakož i při poškození cév. Je možné, že v přítomnosti polymorfismu v genu endotelinu 1 dojde k reaktivní změně aktivity jiných proteinů vaskulárního endotelu, včetně protrombotických, což zvyšuje riziko tvorby trombu a zhoršuje průběh nemoci..

NOS (e) - endoteliální NO syntáza

NOS (e) VNTR a C → T - hlavní funkce enzymu NOS (e) - účast na procesech angiogeneze, snížení agregační kapacity krevních destiček, relaxace prvků hladkého svalstva cévní stěny. Přítomnost těchto variant polymorfismů v genu NOS (e) ovlivňuje zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění a jejich komplikací, včetně mrtvice, srdečních záchvatů, ischemické choroby srdeční.

Objem genetické diagnostiky by neměl být stejný u pacientů s různými klinickými situacemi, a proto bylo vyvinuto několik možností (panelů) pro genetické studium hemostatického systému:

1. Hlavní (základní) panel: studium polymorfních variant genů FV, FII, MTHFR. Tuto možnost lze použít jako možnost screeningu: je-li detekován transport alespoň jedné vzácné alelické varianty, je nutná rozšířená genetická studie..

2. Standardní panel: studium polymorfních variant genů FV, FII, FGB, FXII, PAI-1, MTHFR, MTHFD, CBS. Standardní sada genů pro rutinní výzkum.

3. Rozšířený panel: studium polymorfních variant genů FV, FII, FGB, FVII, FVIII, FXII, PAI-1, PLAT, MTHFR, MTHFD, CBS, MTR, MTRR, END1, NOS (e). Pro výzkum pacientů s tromboembolismem, recidivující trombózou se doporučuje rozšířená verze genetického panelu.

V roce 2012 dokončil Ústav chemické biologie a základního lékařství sibiřské větve Ruské akademie věd (Novosibirsk) další etapu dlouhodobé studie výskytu polymorfních variant genů hemostázového systému u pacientů z oblasti západního Sibiře s žilní trombózou a tromboembolickými komplikacemi. Podrobné výsledky studie jsou uvedeny v tabulce. 4.3.

Trombofilie: výskyt, genetická složka, typy, léčba, rizika

© Autor: Z. Nelli Vladimirovna, lékař laboratorní diagnostiky, Výzkumný ústav transfuziologie a lékařské biotechnologie, zejména pro SosudInfo.ru (o autorech)

Trombofilii se vyznačuje zvýšenou trombózou, kde není vůbec zapotřebí. To může vést k poměrně vážným stavům, které mohou vést ke smrti pacienta. Například infarkt myokardu, plicní infarkt, PE (plicní embolie) mohou být výsledkem trombofílie.

Je známo, že během normálního fungování koagulačních a antikoagulačních systémů zůstává naše krev v tekutém stavu, protéká cévami, obohacuje tkáně všech orgánů nezbytnými látkami a odtud odvádí metabolické produkty. Pokud je v těle vše v pořádku, oba systémy fungují harmonicky, jejich faktory jsou na správné úrovni, pak je celkový stav krve v optimálním režimu a intravaskulární koagulace nenastane stejným způsobem jako nekontrolované krvácení.

Poškození cévní stěny během zranění, operací a stavů, ke kterým dochází bez narušení integrity endotelu, ale se zvýšenou koagulací krve z jiného důvodu, zahrnuje koagulační systém, který zajišťuje tvorbu trombu. Když však koagulační systém vykonal svou práci v případě krvácení, musí přenést práci na antikoagulační systém, který odstraní zbytečné sraženiny a normalizuje stěnu cévy. A v normálním stavu by krev neměla srážet vůbec uvnitř cévy, ale z nějakého důvodu tomu tak není vždy. Proč? Tady je čas si pamatovat trombofilii - viník opakující se trombózy, nebezpečný pro lidský život.

Trombofilii lze naprogramovat

Je známo, že mnoho forem této nemoci je vrozené, a proto byly původně určeny genetickým kódem ještě před narozením osoby, přičemž je však třeba rozlišovat:

  • Genetická predispozice, když se nemoc nemusí projevit sama, pokud neexistují faktory, které spouštějí mechanismus jejího vývoje;
  • Onemocnění, které se objevuje poprvé v důsledku genové mutace v rané fázi embryonálního vývoje, se později stává dědičnou a lze ji přenést na potomstvo;
  • Dědičné onemocnění způsobené genomickou a strukturální mutací chromozomů v předchozích generacích a přenesené na potomky dědičností. Hraje však roli v tom, v jakém stavu je gen nemoci: dominantní nebo recesivní (genový polymorfismus). U dominantní patologie vyjde v každém případě, ať už jde o homo- nebo heterozygot. Recesivní stav genu se může projevit pouze tehdy, když se setkají dvě slabé alely, které tvoří homozygot.

Pokud jde o heterozygotní organismy, které mají patologický gen v recesivním stavu, ve většině případů to netrpí pouze tím, že se někdy u nich ve srovnání s normálními jedinci stanou stabilnější a životaschopnější. Genový polymorfismus (alternativní varianty genů - patologické a normální) u různých onemocnění se však projevuje různými způsoby a v každém případě vyžaduje studium. Pokud jde o trombofilii, vědci provedli a pokračují ve studiích pro výpočet míry rizika trombózy s polymorfismem konkrétního genu..

Aby čtenář pochopil mechanismus tvorby vrozené trombofílie jasněji, je třeba podrobněji zvážit některé genetické aspekty, jako je například pojem „genová mutace“..

Genová mutace

Ve skutečnosti se ukázalo, že geny nejsou tak stabilní, dané jednou provždy. Geny se mění s různými kmitočty (v průměru od 10 -2 do 10 -5), což mimochodem vede ke vzniku nových zvláštností, které nejsou vždy užitečné. Jedná se o mutaci a v případě trombofilie je správně považována za škodlivou..

Některé faktory, jejichž koncentrace se v poslední době znatelně zvýšila, mohou tlačit na genové mutace a v důsledku toho na zvýšenou frekvenci výskytu dědičných chorob. Vznik alel, které negativně ovlivňují zdraví těla, je usnadněn činnostmi samotné osoby:

  1. Technogenní katastrofy:
  2. Znečištění životního prostředí (pesticidy, různé druhy paliv, domácí chemikálie);
  3. Používání léčiv, potravinářských přídatných látek, geneticky modifikovaných potravinářských výrobků;
  4. Radiační záření.

Mutageneze je náhodný proces, protože není možné předem předpovědět, který gen se bude měnit za nepříznivých (nebo příznivých?) Podmínek. A v jakém směru - je také neznámý. K procesu mutace dochází sám o sobě, mění se dědičné vlastnosti a na příkladu trombofilie lze tvrdit, že to není vždy k lepšímu.

Genový polymorfismus a jeho význam v porodnické praxi

Stav jako těhotenství znatelně vyvolává trombogenní změny, zejména pokud existuje predispozice nebo dědičné onemocnění, takže by bylo dobré, aby žena při plánování doplňování v rodině zjistila rodokmen. V současné době byly nalezeny geny trombofilie, které přispívají k rozvoji trombózy během těhotenství, porodu a poporodní periody, kde jsou za nejvýznamnější považovány:

  • Polymorfismus genů protrombinového FII faktoru (G20210A) vede k neplodnosti, zhoršenému nitroděložnímu vývoji a dokonce k fetální smrti, preeklampsii, tromboembolismu a trombóze, infarktu myokardu (MI) a srdečnímu onemocnění (CHD);
  • Polymorfismus Leidenových FV genů (G1691A) během těhotenství je velmi důležitý, protože může vyvolat potraty a nepříznivě ovlivnit plod a navíc může způsobit MI; ischemická mrtvice, tromboembolismus;
  • Mutace genů PAI-1 (SERPINE1) snižuje aktivitu celého antikoagulačního systému, proto se považuje za jednu ze svých hlavních složek;
  • Specifická role mutace genu MTHFR C677T při tvorbě trombu nebyla zcela objasněna, ačkoli tento problém byl vyřešen již více než 10 let, nicméně skutečnost, že postihuje cévy, poškozuje je a tím přispívá k tvorbě sraženiny, byla již ve vědeckých kruzích potvrzena..

Tyto a další faktory (geny ITGA2, ITGB3, jejichž mutace určuje zvýšenou agregaci trombocytů, abnormality FGB - fibrinogen, deficit ATIII - antitrombin III, nedostatek proteinů C a S), se připisují hereditární patologii a jsou považovány za markery trombofilie..

Trombóza a tromboembolismus jsou během těhotenství velmi hrozné, dávají vysoké procento úmrtnosti matek a úmrtí plodu, proto budou užitečná předem přijatá opatření. Práce s trombofilií je obvykle vždy předčasná (35–37 týdnů).

  1. Plánování těhotenství;
  2. Trombóza v minulosti;
  3. Přítomnost trombózy, tromboembolie a úmrtí na ně v rodině;
  4. Potraty, neplodnost.

Kromě porodnictví, kde je nejvyšší riziko rozvoje patologie, vytváření extrémních stavů a ​​vyžadujících naléhavá opatření, vám kardiogenetika umožňuje vyhnout se trombotickým komplikacím v chirurgii (trauma, chirurgie), onkologii (chemoterapie) a samozřejmě v samotné kardiologii (ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu a hlava) mozek, arteriální hypertenze), kde navíc může být další rizikovou skupinou:

  • Pacienti s varixy dolních končetin;
  • Poměrně dobře živení lidé;
  • Ženy užívající hormonální perorální antikoncepci;
  • Lidé zabývající se těžkou fyzickou prací.

Kardiogenetika vám umožní najít genetické abnormality genů hemostázového systému, jejich polymorfismus, a tedy i predispozici k trombóze provedením komplexní analýzy na molekulární genetické úrovni, která se obvykle provádí pomocí diagnostiky PCR (polymerázová řetězová reakce)..

Formy a skupiny trombofilií

Kromě vrozené patologie je zřejmé, že existuje i ta získaná, jejíž důvody spočívají ve stejných nepříznivých faktorech prostředí, používání některých léků, vášeň pro doplňky stravy a velmi velké a krásné dárky ze zahrad a zeleninových zahrad (nebo jednoduše genetické inženýrství) přivezené z jednotlivých zemí. daleko do zahraničí, kde nejsou zakázány.

Nicméně dědičná i vrozená patologie antikoagulačního systému má stejnou podstatu - změnu ve vlastnostech krve, narušující hemostázu a vedoucí k trombóze a tromboembolismu. V tomto ohledu se ve skupině hematogenní trombofilie rozlišují formy, jejichž příčinou jsou různé změny v poměru koagulantů a inhibitorů, jakož i další faktory ovlivňující hemostatický systém..

Porušení reologických vlastností krve je charakterizováno snížením průtoku krve v kapilárním loži, zvýšením erytrocytů nad 5,5 x 10 12 / la patologickým stavem červených krvinek. Tato skupina nemocí zahrnuje:

  1. Erythremia (polycythemia), erythrocytosis;
  2. Zahušťování krve a dalších případů zvýšeného hematokritu;
  3. Paraproteinémie (myelom, atd.) Doprovázená zvýšením viskozity krve nebo hyperfibrinogenemií, ke které dochází ze stejného důvodu a je velmi nebezpečná pro těhotné ženy a plod;
  4. Srdeční infarkty a trombotické krize způsobené poruchou toku krve v důsledku změněné struktury a vzhledu červených krvinek.

Patologické změny, zhoršené funkční schopnosti a zvýšený obsah krevních destiček kombinují dědičnou hypertrombocytózu a hyperagregaci získanou během života. Vznikají na pozadí:

  • Zhoubné nádory;
  • Nadměrná produkce von Willebrandova faktoru v cévních stěnách;
  • Snížený obsah stimulátoru produkce prostacyklinu, který je silným inhibitorem agregace destiček;
  • Oversaturace se stimulačními plazmatickými složkami nebo naopak jejich nedostatek (trombotická trombocytopenická purpura).

Samostatná forma hematogenní trombofilie představuje také nedostatek nebo abnormální stav přírodních antikoagulancií (proteiny C a S, antitrombin III, složky fibrinolytického systému) nebo vysoký obsah jejich inhibitorů..

Kromě toho vrozené anomálie fibrinogenu (dysfibrinogenemie) a trombofilie imunohumorálního původu, které zahrnují antifosfolipidový syndrom (APS), způsobené vysokou koncentrací protilátek proti fosfolipidům v krvi (antikardiolipin, antikoagulant „lupus“).

Iatrogenní trombofilie, která přímo souvisí s léčbou (nekontrolovaná nebo nekompenzovaná), stojí stranou..

Když AT III nebo proteiny C a S nejsou dost

Nedostatečné množství antitrombinu III, jehož specifická hmotnost je normálně asi 80% veškeré antikoagulační (antitrombinové) aktivity, se dědí autozomem nebo se získává znovu v důsledku potlačení jeho produkce nebo nadměrné spotřeby během koagulace (nebo nadměrné aktivace). To lze pozorovat v následujících případech:

  1. Syndrom DIC;
  2. Těhotenství, zejména s toxikózou, a u nositelů druhé krevní skupiny podle systému AB0 - A (II);
  3. Po chirurgických zákrokech, při nichž se tak či onak narušuje integrita cévní stěny;
  4. Některé typy novotvarů;
  5. Dlouhodobá antikoagulační terapie;
  6. Behcetova nemoc;
  7. Užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC).

Hlavními příznaky nedostatku AT III jsou samozřejmě trombóza, která se projevuje různými způsoby. Extrémně těžká forma nedostatku neumožňuje ani žít do dospívání. Vyznačuje se:

  • Neustálé relapsy krevních sraženin v periferním a viscerálním žilním loži, v cévách srdce a mozku;
  • Tromboembolismus (plicní tepna).

Méně závažná, ale stále nepříznivá forma, která se objevuje později, ve věku 15–25 let, která však také probíhá u srdečních záchvatů v jakýchkoli orgánech a v plicích a myokardu, vypadá především o něco lépe;

Pro hraniční formu není spontánně vznikající trombóza typická, ale za určitých okolností (nehybnost těla, krátce před a po porodu, pooperační období, trauma) existuje vysoké riziko rozvoje PE.

Potenciální forma nemá prakticky žádnou spontánní trombózu a její projev je vždy spojen s podmínkami, které predisponují k onemocnění. Například stejné těhotenství s touto odrůdou způsobí nástup nemoci.

Hlavní léčbou této formy trombofilie je substituce. V této kapacitě jsou nejvhodnější transfuze koncentrátu AT III a čerstvá zmrazená plazma, protože heparin má velmi slabý účinek. Kromě toho jsou předepisovány hormony, trombolytika, léčiva, která snižují PTI (protrombinový index).

Nedostatek proteinů C a S, které jsou produkovány v játrech za účasti vitamínu K, je ve své charakteristice velmi podobný nedostatku AT III. Může to být dědičné nebo sekundární (onemocnění jater, obstrukční žloutenka, nedostatek vitaminu K, dlouhodobé užívání antikoagulancií ve velkých dávkách). Tato patologie je charakterizována příznaky polythrombotického syndromu (trombóza se vyskytuje v žilních i arteriálních cévách).

Klinické projevy nedostatku bílkovin jsou:

  1. Nekróza kůže;
  2. Gangréna, lokalizovaná kdekoli, někdy nespojená navzájem (od rtů a uší po šourek a mléčné žlázy);
  3. Maligní purpura novorozenců, která začala syndromem diseminované intravaskulární koagulace s vrozeným nedostatkem proteinu C.

Viditelné projevy trombofilie

Diagnóza patologie spočívá ve stanovení koncentrace odpovídajících proteinů (C a S) v plazmě..

Terapeutická taktika: eliminace příčin patologie, transfúze čerstvé zmrazené plazmy, podávání heparinu a koncentrátů těchto proteinů.

Abnormální stavy protrombinu, Leidenova faktoru (FV) a fibrinogenu, narušená fibrinolýza

Patologie vyplývající z dědičné anatomie Leidenova faktoru (rezistence aktivovaného FV vůči proteinu C) je běžná a projevuje se tendencí k trombóze (recidivující).

Fibrinogenní anomálie vznikající na molekulární úrovni také patří k dědičné patologii a projevují se také zvýšenou tvorbou trombu, avšak velmi charakteristická je kombinace dvou zdánlivě opačných jevů: trombofilie a hypokoagulace s prodlouženou koagulací a / nebo opožděnou fibrinolýzou.

Poruchy fibrinolýzy mohou být také prezentovány ve dvou variantách: dědičné (porušení produkce aktivátoru plasminogenu nebo on sám, molekulární abnormality) a získané nebo sekundární deficity charakteristické pro diseminovanou intravaskulární koagulaci, masivní trombóza, léčba léky stimulujícími fibrinolýzu. Provokatoři této formy trombofilie mohou být:

  • Endoteliální poškození v důsledku traumatu a chirurgického zákroku;
  • Těhotenství u ženy s predispozicí nebo z jiných důvodů, porod.

Plazmová substituční léčba kombinovaná s infuzí heparinu a plazminogenu, aktivace fibrinolýzy. Pro prevenci trombózy - jmenování anabolických hormonů.

APS je syndrom, který si zaslouží zvláštní pozornost

Relativně nedávno nebylo o antifosfolipidovém syndromu (APS) prakticky nic známo. Je obtížné rozpoznat, často doprovází virové a imunitní procesy, ačkoli primární se může objevit od nuly bez jakýchkoli předpokladů.

Výskyt antikoagulancií "lupus" v krvi vede k poškození fosfolipidových membrán buněčných membrán (cévní stěna, krevní destičky) a narušení interakce koagulačních faktorů. Kromě toho mají antikoagulancia lupus schopnost:

  1. Ovlivňují antiagregační vlastnosti stěn krevních cév a tromboresistence a snižují je;
  2. Zabraňte inaktivaci trombinu trombomodulinem;
  3. Snížení produkce aktivátorů fibrinolýzy a prostacyklinu ve vaskulární stěně;
  4. Zlepšit spontánní agregaci krevních destiček.

Díky těmto změnám dochází k reakci na hemostázu, která se projevuje současnou přítomností zcela odlišných příznaků: krvácení a tromboembolismus, což vede k diseminovanému intravaskulárnímu koagulačnímu syndromu, zhoršenému krevnímu oběhu v mozku nebo jiných orgánech (ledvinách)..

V současnosti gynekologové přikládají antifosforovému syndromu zvláštní význam, protože, jak se ukázalo, je příčinou mnoha potíží žen, které se snaží mít dítě několik let. Pokusy však často končí potraty nebo mrtvě narozenými v důsledku trombózy placentárních cév. Navíc se APS často projevuje pozitivní reakcí na syfilis, což způsobuje, že se člověk velmi bojí..

Hlavní příznaky antifosfolipidového syndromu lze znázornit následovně:

  • Opakující se trombóza, která se vyskytuje v cévách orgánů (plíce, ledviny, játra, mozek) a velké cévy;
  • Porušení mikrocirkulace krvácením;
  • Posílení schopností spontánní agregace krevních destiček, které se mohou projevit trombocytopenií nebo jít bez ní;
  • Narušení průtoku krve v mikrovaskulatuře mozku, vedoucí k mozkovým a neuropsychiatrickým poruchám (časté bolesti hlavy, částečná ztráta pohyblivosti končetin, fokální mozková ischemie, neurastenie);
  • Změny v krvi (zvýšené ESR a imunologické parametry).

Nyní je mnoha ženám předepsáno vyšetření k detekci APS, a to je ještě více indikováno pro ženy s zatíženou porodnickou historií. Diagnóza APS je založena na stanovení titru specifických protilátek a parametrů koagulogramu.

Terapeutická opatření závisí na formě antifosfolipidového syndromu (primárního nebo sekundárního) a zahrnují: nahrazení plazmy, předepisování protidestičkových látek (aspirin, curantil), antikoagulancia (heparin), hormony (prednisolon) atd..

Těhotné ženy s APS jsou léčeny gynekology podle vyvinutých režimů pro každý měsíc těhotenství. Kromě toho je předepsána speciální dieta, která vám umožní ovlivnit srážení krve a snížit jej..

Nastávající matky by měly omezit používání takových jinak zdravých potravin, jako je bílé zelí, banány, šípky, brusinky a jeřabiny, vlašské ořechy, špenát, kopr a petržel. Je lepší zapomenout na sádlo a tukové maso úplně. A pamatujte, že mořské plody, řepa, granátová jablka, citrony, rajčata, třešně, maliny snižují srážení krve. Bude užitečné používat lidové recepty. Říká se, že med se slunečnicovým olejem (1 čajová lžička oleje + 1 polévková lžíce medu denně) také brání zvýšeným krevním sraženinám.

Metabolismus a tromboembolismus

U mnoha chorob lékař předepisuje koagulogram, i když někteří pacienti takové činnosti vůbec nerozumí. Mezitím jsou nejvíce chronické patologické procesy způsobeny dědičnými nebo získanými metabolickými poruchami, které mohou nakonec vést k vážným komplikacím. Proč se zvýšeným hodnotám metabolismu lipidů - cholesterolu a lipidového spektra (hypercholesterolémie) dostává tolik pozornosti? Proč je diabetes mellitus ve zvláštním postavení mimo jiné nemoci? A to vše proto, že svědčí o vysokém riziku rozvoje kardiovaskulární patologie, pro kterou jsou výsledkem trombóza, tromboembolismus, srdeční infarkty, obliterující arteriální onemocnění.

Kromě těchto ukazatelů je velmi nebezpečné narušení metabolismu aminokyselin obsahujících síru, mezi něž patří homocystein a methionin. Porucha metabolismu těchto proteinových builderů se nazývá hyperhomocysteinémie (HHC), která může být primární (geneticky určená) nebo sekundární (získaná, symptomatická). Vrozená HHC se projevuje v dětství nebo dospívání, zatímco získaná HHC je charakteristická pro starší lidi.

Bylo vědecky prokázáno, že přítomnost hyperhomocysteinémie vždy naznačuje významné riziko vzniku a progresivního průběhu obliterujících arteriálních chorob a vaskulární trombózy..

Hlavní metodou pro diagnostiku metabolické trombofilie je stanovení hodnot homocysteinu v krvi pacienta a moči. Hladina tohoto ukazatele se výrazně zvyšuje, pokud je test prováděn s množstvím metioninu, který je bohatý na mléčné výrobky. Diagnostická opatření navíc zahrnují komplexní vyšetření pacienta (EKG, ultrazvuk, biochemický krevní test a další studie, v závislosti na klinickém obrazu choroby)..

Léčba metabolické trombofilie by měla začít dietou, která omezuje spotřebu potravin s vysokým obsahem aminokyselin obsahujících síru, především mléka a všeho, co z něj lze vyrobit, pak masa, ryb, luštěnin a sóji. S tím vším se musí pacient naladit na dlouhodobý příjem vitamínů B, kombinovaných léčiv (Magne-B6) a kyseliny listové.

Léčba vede k trombóze?

Vedlejší účinek mnoha léků se projevuje ve vývoji tendence krve ke zvýšeným krevním sraženinám. Například antikoncepční estrogeny a určité skupiny cytostatik mají podobné vlastnosti. Paradoxně může být tento seznam doplněn heparinem, který u některých pacientů stimuluje spontánní adhezi krevních destiček (heparinová trombofilie s rebound trombózou) a trombolytika (ve velkých dávkách), které poškozují plazminový systém a zvyšují tvorbu trombů v důsledku agregace.

Trombocytopenie, která se vyskytuje 2-3 dny léčby heparinem, se nazývá brzy. Pozdní výskyt se objevuje po přibližně 1–1,5 týdnech, je charakterizován jasnějšími příznaky (krvácení a trombóza současně), připomínající trombotickou trombocytopenickou purpuru.

Aby se předešlo nežádoucím důsledkům takové terapie, je třeba pamatovat na prevenci a použití heparinu a trombolytik v kombinaci s protidestičkovými látkami (kyselina acetylsalicylová, tiklid atd.). Je důležité si uvědomit, že když se tyto léky kombinují, nelze jednat slepě, proto by měla být povinná kontrola agregatogramu a koagulogramu..

"Je trombofilie monstrum?" od flebologa

Naštěstí v současnosti jsou porodníci-gynekologové oficiálně zakázáni předepisovat LMWH těhotným ženám (clexan, fraxiparin a další podobné). Takovou schůzku může provést pouze hematolog. Někteří lékaři však o tom nevědí, jiní plivavci a na některých místech nejsou hematologové k dispozici..

Existuje klasická situace, kdy chamtivost a hravost jde ruku v ruce. Na jedné straně je velmi výhodné provádět nekonečné komerční sledování, nafouknout a „uložit“. Na druhé straně existuje mnoho „věřících“, kteří věří, že jsou skutečně „spasiteli a ochránci“..

Pak slovo pro flebology, kteří pracují s trombózou často a efektivně
Zdroj zde
Text Evgeny Ilyukhin

Naše drahé ženy s balíčky genetických testů, listy s nekonečným určováním úrovně D-dimeru, agregací destiček, se jmenováním heparinů, aspirinů a curantilů, jdou a jdou do nekonečného proudu jmenování a konzultací v síti. Strach ze ztráty dlouho očekávaného těhotenství, někdy doslova trpící mnoha utrpeními, nutí je poslouchat se zvýšenou pozorností na všechno, co může souviset s prognózou. Můžete jim rozumět. A musíte. Jak ale porozumět tomuto bizarnímu proudu lékařských a diagnostických předpisů?

Podívejme se, co v současné době nejuznávanější mezinárodní směrnice říkají o trombofilii. Co říkají ruská doporučení. Zkusme pochopit, co to je - trombofilii, jak je diagnostikována a s čím je snědena.

"Non-0 krevní skupina" a žilní trombóza

Začněme několika docela jednoduchými otázkami..

Každý slyšel, že existuje takový krevní systém AB0, podle kterého existují čtyři hlavní skupiny: 0 (I), II, III a IV. Pro jednoduchost budu někdy psát arabskými číslicemi..

První otázka tedy zní: je 2. krevní skupina (jedna z nejběžnějších na světě, alespoň v některých regionech) - mutace? Odpověď je zřejmá - ne, nejedná se o mutaci. Jedna z rozšířených variant struktury genů na planetě určuje, že její nosič má 2 krevní skupiny.

Pak druhá otázka. Je trombofilie 2. krevní skupiny? Jaký nesmysl, říkáte. Samozřejmě že ne. Nejedná se o nemoc, téměř třetina světové populace žije s druhou skupinou. Dobře, nech to být čtvrtina (abych byl upřímný, když jsem se podíval na údaje o prevalenci krevních skupin v lidstvu, nenašel jsem absolutní čísla, ale to není příliš důležité).

Ale ne, nezmysly. Dosud bylo zjištěno, že nosiče krevních skupin 2,3 a 4 jsou více ohroženi žilní trombózou než nositelé skupiny 1. Podle systematického přehledu z roku 2012 „Krevní typ non-O je nejčastějším genetickým rizikovým faktorem pro VTE: výsledky metaanalýzy literatury“ (38 studií, více než 10 000 případů žilních tromboembolických komplikací), relativní riziko trombózy je 2, 09! (1) Nosič, který není členem skupiny 0 (1) (například stejná skupina 2), má tedy dvakrát větší šanci na výskyt trombózy než nosič 0 (1). Tento jev se dokonce nazývá „krevní skupina bez 0“. „He-0 krevní skupina“ je silnějším rizikovým faktorem pro trombózu než polovina (heterozygotních) polymorfismů genů II a V faktorů, které jsou již dobře známé všem, kteří se obávají trombofilie.

Předepisujeme například těhotným ženám s krevními skupinami 2,3 nebo 4, hepariny, aby byly chráněny před krevními sraženinami? Ne. Považujeme je za pacienty s trombofilií? Ne. Proč? Protože kromě „rizik“ se bere v úvahu také „váha“ faktoru. vysvětlím.

Například u absolutně zdravých těhotných žen s 0 (1) krevní skupinou se trombóza bez příčin výskytu neobjevuje s frekvencí 1 z 10 000. Mezi nositeli skupiny 2 se vyskytuje s frekvencí 2 z 10 000. Riziko je dvakrát vyšší. Znamená to, že bychom měli 10 000 těhotných žen ve skupině 2 předepsat hepariny, abychom toto riziko snížili? Ne. Při tak nízkých dávkách může poškození z relativně bezpečného léku, jako je LMWH (heparin s nízkou molekulovou hmotností), převážit jeho přínos.

Co moderní medicína odkazuje na trombofilii?

Podívejme se na řadu známých doporučení a recenzí s touto otázkou.

1. NICE pokyny. Žilní tromboembolické nemoci: Management žilních tromboembolických nemocí a úloha testování trombofilií, 2012 (aktualizace již brzy, červen 2016). Britský národní institut pro zdraví a klinickou dokonalost (NICE).


  1. lupus antikoagulant
  2. AT na kardiolipin
  3. AT k p2-glykoproteinu)

Nedostatek jednoho ze 3 přírodních antikoagulancií


  1. Polymorfismus genu faktoru V Leiden (FVL)
  2. Polymorfismus genu faktoru II G20210A, protrombin (FII)

2. Aktualizovaná informační základna UpToDate

Mutace Leiden faktoru V (FVL)

Mutace genu pro protrombin G20210A (PGM)

Nedostatek proteinu S

Nedostatek proteinu C

To znamená, že to samé vidíme pouze bez APS, protože APS je považován za získaný trombofilní stav.

3. Recenze 2011, 2014 (2,3)

Nedostatek přírodních antikoagulancií (PC, PS)

Homozygoti (!) FVL a FIIG20210A

4. Doporučení Královské vysoké školy porodníků a gynekologů (RCOG) pro prevenci a léčbu žilních tromboembolických komplikací v těhotenství:

Vysoko riziková trombofilie: nedostatek proteinů C, S, antitrombin; kombinace nebo homozygotnost FVL nebo FII.

Trombofilie s nízkým rizikem: heterozygoti FVL nebo FII

5. Jeden z nejvíce autoritativních pokynů pro flebologii z Příručky amerického venózního fóra, Příručka žilních poruch, 3. vydání, 2009:

Nedostatek proteinů C, S, antitrombin (silnější faktory)

Odolnost proti aktivovanému proteinu C (polymorfismus genu Leiden faktor V), polymorfismus genu II faktoru G20210A, zvýšené hladiny faktoru 8,9,11 (méně "silné" faktory)

6. Ruské klinické pokyny pro prevenci, diagnostiku a léčbu žilních tromboembolických komplikací 2015.

APS (antifosfolipidový syndrom, diagnostika zahrnuje stanovení hladiny uvedených skupin protilátek)

Homozygotní (!) FII G20210A

Všimněte si, že jsem zde a tam zdůraznil skutečnost, že homozygotní polymorfismus v genu pro faktory V a II je indikován. Je to proto, že heterozygotní (poloviční) polymorfismy jsou příliš slabé. Jejich vliv je menší než vliv krevního typu! Ale naši milenci trombofilie už nejsou příkladem. Našli polymorfismus a dali nešťastné ženě stigma: "THROMBOPHILIE!".

Seznam pokračuje, ale uvidíme to samé. Neexistuje žádný PAI, TAFI, t-PA, MTHFR. V domácí realitě lze vidět zvláštní lásku k polymorfismům genů folátového cyklu, zejména k výše uvedenému polymorfismu MTHFR. Zároveň je paradoxně věnována menší pozornost hladině homocysteinu (za který je zodpovědný folátový cyklus). Je třeba poznamenat, že zvýšené hladiny homocysteinu jsou relativním rizikovým faktorem. Menší hyperhomocysteinémie je slabým rizikovým faktorem a je vyrovnávána povinným příjmem kyseliny listové pro jakoukoli těhotnou ženu (s úplně jiným účelem - prevence rozvoje defektů fetální nervové trubice). A těžká hyperhomocysteinémie je vzácný a opravdu závažný stav, který nemusí být hledán. Stanovení hladiny homocysteinu je navíc zahrnuto do screeningu při plánování těhotenství nebo do prvního screeningu, když k němu dojde. Genetické testy na polymorfismus MTHFR jsou ve většině případů prostě zbytečné, to je naprosto zbytečný výzkum.

Rád bych také poznamenal. Mít genovou variantu, která je obecně spojena se zvýšeným rizikem žilní trombózy, není diagnózou trombofilie! To je nesmírně důležité. Jeden může mít řadu "trombotických" polymorfismů a nemá skutečnou zvýšenou tendenci k trombóze. Naopak můžete mít „dobré testy“, ale trpíte skutečnou, závažnou trombofilií.

Trombofilie:


  1. Nejedná se o analýzy
  2. Předpokládáme, že to je z historie nebo, pokud již došlo k trombotické události, ze své podstaty okolnosti výskytu.
  3. Je třeba hledat, zda výsledek ovlivňuje taktiku.

Kdy hledat trombofilii?

Jaké by měly být indikace pro vyšetření?

Pokud nařídíme vyšetření na trombofilii, musíme jasně pochopit, co dělat s dosaženým výsledkem. Pro účely průzkumu by neměl být žádný průzkum. V tomto smyslu se mi obzvláště líbí francouzská doporučení týkající se testování na trombofilii u žilní tromboembolické choroby: francouzský konsensuální pokyn z roku 2009 a dva kanadské recenze, recenze od McMaster University, Hamilton, Ontario, 2012 a recenze od Ottawského výzkumného ústavu a kliniky. Univerzita a klinika Halifaxu, 2013 (4,5,6)

Výňatky z nich uvedu ve svém překladu, protože se jedná o určitý druh vyváženého, ​​moderního a dobře podloženého přístupu k tak obtížnému problému..

1. To, zda byl případ trombózy (DVT nebo PE) vyvolán dočasným faktorem, či nikoli, je klíčem k posouzení rizika recidivy, bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost trombofilie (důkaz A).

2. Nehledejte trombofilii



    • První epizoda proximálního DVT nebo PE ve věku nad 60 let (stupeň B)
    • Povrchová tromboflebitida (stupeň C)
    • První epizoda distálního DVT (stupeň C)
    • První epizoda proximálního DVT nebo PE do věku 60 let, pokud byla spuštěna a bez rodinné anamnézy (stupeň C)

3. Hledejte trombofilii



    • První epizoda nevyprovokovaného VTEC před 60. rokem věku za účelem stanovení délky antikoagulace (pomocný faktor) a potřeby vyšetření příbuzných (úroveň C)
    • VTEC u plodných žen (ať už provokovaných nebo neprovokovaných) k určení taktiky prevence během těhotenství (stupeň C)
    • Recidiva VTEC

Samozřejmě je to jako „maják“. V určitých situacích se hodnoty mohou rozšířit. Je špatné, když se bezmyšlenkovitě rozšiřují podle šablony „jen pro případ“.

Jak hledat

Jaké testy je třeba udělat, když hledáte trombofilii? Ne více, ale méně, pokud existuje technická možnost:


  • Kompletní krevní obraz s počtem buněk.
  • Polymorfismus genu faktoru V (Leiden)
  • Polymorfismus 20210 v protrombinovém genu
  • Aktivita proteinu C
  • Aktivita proteinu S (celkový a volný antigen na protein S)
  • Antitrombinová aktivita III
  • Aktivita faktoru VIII
  • Protikardiolipinové protilátky IgG a IgM
  • Protilátky na beta2-glykoprotein-1 IgG a IgM
  • Lupus antikoagulant
  • Homocystein
  • Koagulogram

Co nám dá výsledek?

Několik důležitých poznámek:

Test na trombofilii pomůže pochopit příčiny 1 epizody, ale vztah zjištěné trombofílie s možným relapsem je slabý

Přítomnost AT, PC, PS deficiencí, FVL, FIIG20210A polymorfismů mění riziko recidivy VTEC, ale ne natolik, že mění trvání antikoagulační terapie

Taktika je ovlivňována pouze kombinovanými nebo homozygotními defekty a silnou rodinnou historií VTEC spojenou s TF.

Neustálé významné zvýšení hladiny protilátek APS zvyšuje relativní riziko recidivy VTEC do 4 let po ukončení AT dvakrát. Díky tomu je AT neurčitá.

A ještě pár:


  1. Trombofilie může zřídka ovlivnit taktiku léčby žilní trombózy, proto není rutinní vyšetření trombofilií v klíči určujícím tuto taktiku naznačeno
  2. Neexistuje žádný důkaz na vysoké úrovni srovnávání „test na trombofilii“ s přístupem „netestujte“
  3. Observační studie ukazují stejnou účinnost antikoagulační terapie u pacientů s trombofilií nebo bez ní
  4. Přítomnost trombofilie neovlivňuje výběr antikoagulantu a intenzitu terapie.

Závěr. Jak lze oddělit fikci od pravdy v tak složitých otázkách, jako je například diagnostika trombofilie a ochrana před trombotickými komplikacemi? Základ je jednoduchý - standardy a doporučení. Neignorujte doporučení a standardy profesních komunit, to je kvintesence znalostí o problému. Nesmíme je ignorovat - lékař musí tyto standardy znát a uplatňovat. Standardy a směrnice jsou ochrana pacienta. Z chyby, subjektivity. A někdy z hlouposti.

Některé použité literatury:

1. Seminář Thromb Hemost. 2012 červenec; 38 (5): 535-48. Krev typu non-O je nejběžnějším genetickým rizikovým faktorem pro VTE: výsledky metaanalýzy literatury. Dentali F a kol.

2. J Med Life. 2011 Jan-Mar; 4 (1): 57-62. Idiopatická žilní tromboembolie a trombofilie. Sinescu C1, Hostiuc M, Bartos D.

3. Expert Rev Hematol. 2014 Dec; 7 (6): 757-65. Skutečná hodnota trombofilních markerů při identifikaci pacientů s vysokým rizikem žilní tromboembolie. Mannucci PM1, Franchini M.

4. J Mal Vasc. 2009 květen; 34 (3): 156-203. Doporučení týkající se testování na trombofilii u žilní tromboembolické nemoci: směrnice o francouzském konsensu Pernod G1, Biron-Andreani C, Morange PE, Boehlen F, Constans J, Couturaud F, Drouet L, Jude B, Lecompte T, Le Gal G, Trillot N, Wahl D; Francouzská skupina pro hemostázu a trombózu; Francouzská společnost vaskulární medicíny.

5. Hematologie Am Soc Hematol Educ Program. 2013; 2013: 457-63. Diagnóza a léčba žilní tromboembolie. Wells P1, Anderson D

6. Curr Opin Hematol. 2012 září; 19 (5): 363-70. Vliv dědičných nebo získaných trombofilií na léčbu žilní tromboembólie. Kearon C1.