Antikoagulancia - účinnost přímých a nepřímých léků, nová generace, indikace a kontraindikace

Po 50 letech se cévy stanou méně elastickými a existuje riziko krevních sraženin. Aby se předešlo riziku nadměrných krevních sraženin, lékaři předepisují antikoagulancia. Také jsou předepisovány antikoagulanty pro léčbu křečových žil..

Antikoagulancia jsou skupina léků, které ovlivňují tvorbu krevních sraženin v krvi. Zabraňují procesu srážení krevních destiček tím, že ovlivňují hlavní fáze funkční aktivity krevních sraženin, čímž blokují srážení krevních destiček.

Aby se snížil počet tragických následků onemocnění kardiovaskulárního systému, lékaři předepisují antikoagulancia.

Hlavním mechanismem účinku antikoagulancií je zabránit tvorbě a zvyšování krevních sraženin, které mohou ucpat tepennou cévu, čímž se snižuje riziko mrtvice a infarktu myokardu..

Klasifikace antikoagulancií

Na základě mechanismu účinku na tělo, rychlosti dosažení pozitivního účinku a trvání účinku jsou antikoagulanty rozděleny na přímé a nepřímé. První skupina zahrnuje léky, které mají přímý účinek na srážení krve a zastavují jeho rychlost.

Nepřímé antikoagulanty nemají přímý účinek, jsou syntetizovány v játrech, čímž zpomalují hlavní faktory srážení krve. Jsou dostupné ve formě tablet, mastí, injekčních roztoků.

Přímé antikoagulanty

Jsou to léky rychlého působení, které mají přímý účinek na srážení krve. Podílejí se na tvorbě krevních sraženin a zastavují vývoj již vytvořených, zastavují tvorbu fibrinových vláken..

Přímo působící antikoagulancia mají několik skupin léků:

  1. Hydrocitrát sodný.
  2. Heparin.
  3. Heparin s nízkou molekulovou hmotností.
  4. Hirudin.
  5. Danaparoid, lepirudin.

Heparin je široce známý jako přímý antikoagulant. Nejčastěji se používá ve formě masti nebo se podává intravenózně nebo intramuskulárně. Hlavními léky heparinové řady jsou: reviparin sodný, adreparin, enoxaparin, nadroparin vápenatý, parnaparin sodný, sodná sůl tinzaparinu.

Ve většině případů nejsou heparinové masti pronikající kůží příliš účinné. Obvykle jsou předepisovány pro léčbu hemoroidů, křečových žil dolních končetin a modřin. Mezi populárnější masti na bázi heparinu patří:

Léky na bázi heparinu jsou vždy vybírány čistě individuálně, pro intravenózní i subkutánní podání..

Hepariny obvykle začínají uplatňovat terapeutický účinek pár hodin po konzumaci, přičemž účinek na organismus přetrvávají po celý den. Snížením aktivity plazmatických a tkáňových faktorů hepariny blokují trombin a slouží jako bariéra pro tvorbu fibrinových vláken, která brání shlukování destiček.

Nepřímé antikoagulanty

Snížením produkce protrombinu v játrech, blokováním produkce vitamínu K, zpomalením tvorby proteinů S a C, tím ovlivňují srážení krve.

Skupina nepřímých antikoagulancií zahrnuje:

  1. Deriváty indanu -1,3-dionu, které jsou vždy k dispozici ve formě tablet. Účinek užívání léku nastává po 8 hodinách a přetrvává po celý den.
  2. Coumarin - hlavní účinná látka léku je obsažena ve formě cukrů v řadě rostlin: sladký jetel, bizon. Poprvé byl lék této skupiny vynalezen ve 20. století a byl odvozen z listů jetele. Skupina kumarinových léčiv zahrnuje (warfarin, neodycoumarin, acenocoumarol (Syncumar)).

Orální antikoagulancia nové generace

V dnešní době se moderní skupina antikoagulancií stala nepostradatelnými léky při léčbě nemocí, jako jsou: arytmie, ischemie, trombóza, srdeční infarkt atd. Nicméně, stejně jako všechny léky, mají širokou škálu vedlejších účinků. Farmaceutický průmysl nestojí a vývoj výzkumu antikoagulancií, které nemají vedlejší účinky na jiné orgány, pokračuje dodnes.

Kromě toho nejsou schváleny pro použití u všech typů nemocí. V současné době se aktivně vyvíjí taková skupina antikoagulancií, která v budoucnu nebude kontraindikována pro přijetí dětem, těhotným ženám a řadě pacientů, kterým je zakázáno léčení současnými antikoagulanty..

Výhody a nevýhody

Pozitivní vlastnosti antikoagulancií jsou:

  • Výrazně snížit riziko krvácení;
  • Čas nástupu účinku léku byl zkrácen na 2 hodiny a snadno se vylučují z těla;
  • Kruh pacientů, kteří mohou používat antikoagulancia, se rozšířil v důsledku snížení rizika nežádoucích účinků léku (jater a gastrointestinálních nemocí, s intolerancí laktázy atd.);
  • Dopad jiných léků a potravinářských výrobků na účinek antikoagulancií se významně snížil.

Antikoagulancia nové generace však mají své nevýhody:

  1. Drogy jsou užívány pravidelně, na rozdíl od antikoagulancií staré generace, jejichž použití by mohlo být vynecháno.
  2. Možné riziko krvácení v gastrointestinálním traktu.
  3. Během používání vykazovalo mnoho pacientů nesnášenlivost antikoagulancií nové generace, při absenci jakýchkoli vedlejších účinků starých modifikačních léků.

Účinnost léků je stále prokázána, snižují riziko mrtvice nebo srdečního infarktu s arytmiemi jakéhokoli typu.

Při předepisování perorálních antikoagulancií si uvědomte řadu vedlejších účinků a kontraindikací. Před použitím si přečtěte návod k použití léku a poraďte se se svým lékařem. Nezapomeňte, že při užívání antikoagulancií musíte dodržovat speciální dietu, ujistěte se, že budete každý měsíc vyšetřeni a zkontrolujete určitý krevní obraz. V případě podezření na vnitřní krvácení byste měli okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. V případech, kdy příjem antikoagulancií způsobil krvácení, musí být lék nahrazen jiným.

Protidestičková činidla a antikoagulancia: rozdíl mezi léčivy

Protidestičková činidla ředí krev a zabraňují tvorbě krevních sraženin v cévách. Jejich mechanismus působení na tělo se liší od antikoagulancií. Mezi široce používané protidestičkové látky patří:

  • Aspirin je nejoblíbenější na světě, avšak alergici na tuto látku často reagují;
  • Dipyridamol - rozšiřuje krevní cévy;
  • Ticlopidin - používá se pro ischemickou chorobu srdeční, srdeční infarkt i pro prevenci trombózy;
  • Tirofiban - zabraňuje slepení destiček;
  • Eptifibatid - má blokující účinek na shlukování destiček.

Zastavením shlukování krevních destiček snižují krevní srážlivost. Kromě toho se jedná o antispasmodika a vazodilatátory..

Antikoagulancia: seznam léků v tabletách

Antikoagulancia jsou léčiva určená k potlačení funkce srážení krve a prevenci vzniku trombolytických změn. V medicíně je předepsána pro onemocnění plic, srdce, krevních cév v pooperačním období, aby se snížilo riziko komplikací.

Klasifikace a indikace léčiv

Léky se dělí do skupin na základě terapeutického účinku a mechanismu vlivu na tělo. Existují pouze 2 typy antikoagulancií: přímé a nepřímé.

Přímé antikoagulanty

Mechanismus účinku léčiv je spojen s aktivitou složek, které přispívají ke sjednocení erytrocytů, leukocytů a destiček, k rychlému obnovení integrity postižených cév, které jsou poškozeny vlivem příčinného faktoru.

Hlavní složkou ovlivněnou přímými antikoagulanty je trombin. Složky léků zastavují svou aktivitu beze změny obsahu. Strukturální prvek krve je produkován v normálním množství, může být detekován výsledky laboratorní analýzy.

Léky podléhají rychlému metabolismu, zpracování a vylučování z lidského těla. Terapeutický účinek není dlouhodobý. Mohou se objevit závažné nežádoucí účinky, včetně těžkého vnitřního krvácení. Z tohoto důvodu je léčba přímými antikoagulanty prováděna pod dohledem lékaře. Tablety se předepisují při léčbě následujících onemocnění:

    Trombóza. Častěji jsou odpovídající změny diagnostikovány ve velkých cévách nohou, které se vyznačují tvorbou krevních sraženin, které blokují lumen. V počátečních stádiích nemoci lze upustit od antikoagulancií, které obnovují krevní oběh. V pozdějších stádiích jsou předepisovány léky, které patří k trombolytikům.

Při léčbě hemoroidů jsou nejlepší léky ve formě mastí a čípků, které se snadněji používají.

Nepřímé antikoagulanty

Rozdíl mezi přímými a nepřímými antikoagulanty je v akci. Ty mají na rozdíl od jiné skupiny drog komplexní účinek. Prostředky ovlivňují trombin, ale aktivitu neomezují, ale úplně ji ničí. Mechanismus jejich působení je spojen s účinkem na jiné koagulační faktory, včetně rychlosti agregace.

Nepřímé antikoagulancia přispívají nejen k ředění krve, ale také obnovují výživu tkání myokardu, uvolňují vazospazmus, urychlují vylučování organických solí a nadbytečného cholesterolu z těla.

Vzhledem ke složitému účinku mají antikoagulancia velký seznam možných vedlejších reakcí, zejména při dlouhodobém používání.

Předepisujte finanční prostředky při léčbě následujících podmínek:

  • chronické srdeční selhání, fibrilace síní;
  • těžká trombóza hlubokých žil dolních končetin, pokud jiná léčiva nepomáhají zbavit se patologie;
  • opakovaný infarkt myokardu;
  • narušení plicní tepny (v tomto případě jsou nepřímé antikoagulancia kombinovány s trombolytiky, navzdory riziku vzniku nebezpečných komplikací v důsledku komplexního podávání).

Nepřímé antikoagulancia jsou také předepisována u onemocnění, která jsou léčena léky z přímé skupiny. Rozdíl je v tom, že první z nich se častěji používají v chronických patologiích a druhá v léčbě akutních stavů.

Účinné léky

Přímo působící antikoagulancia existují ve formě tablet, mastí, gelu, roztoku pro subkutánní nebo intravenózní podání. Složky léčiv se rychle vstřebávají do krevního řečiště, terapeutický účinek trvá celý den. V tabulce je uveden seznam přímo působících antikoagulancií a funkcí podávání:

názevFormulář vydáníDávkování a frekvence podávánípřibližná cena
Heparinová mastMast0,5 - 1 g topicky dvakrát denněOd 65 rublů.
LyotonGel3 až 10 cm gelu topicky třikrát denněOd 350 rublů.
VenitanGelTenká vrstva, bez tření, topicky, třikrát denněOd 260 rublů.
FraxiparineŘešeníSubkutánně nebo intravenózně, s ohledem na tělesnou hmotnostOd 2100 rub.
ClexaneŘešeníSubkutánně v dávce předepsané ošetřujícím lékařemOd 570 rub.

V tabulce jsou uvedena jména účinných nepřímých antikoagulancií:

SkupinanázevFormulář vydáníDávkování a frekvence podávánípřibližná cena
MonokumarinyWarfarinTabletyPočáteční dávka je 10 mg denněZ 80 rublů.
MarcumarTabletyPočáteční dávka - 4-6 tablet s postupným snižováním denního objemuOd 3500 rub. v balení po 100 ks.
SyncumarTabletyPočáteční dávka - 4-8 tablet s postupným snižováním denního objemuOd 580 rub.
DicumarinyTranexamTabletyDávku vypočítá lékař na základě indikaceOd 250 rublů.
IndandionsOmefinTabletyPočáteční dávka - 0,05 g denněNejsou k dispozici žádná data
FenylinTabletyPočáteční dávka - 0,12-0,2 g ve 3-4 dávkáchOd 150 rublů.

Existuje další skupina antikoagulancií - nová generace, která zahrnuje fondy Apixaban, Rivaroxaban, Dabigatran. Léky jsou ve vývoji. Výhody - rychlý terapeutický účinek, méně vedlejších účinků, žádné riziko vnitřního krvácení. Ty jsou často předepisovány, aby se zabránilo mrtvici u lidí s fibrilací síní..

Kontraindikace při získávání finančních prostředků

Přes účinnost přímých a nepřímých antikoagulancií jsou drogy v některých případech kontraindikovány:

  • v přítomnosti ulcerativních novotvarů v orgánech zažívacího systému, což vytváří riziko vnitřního krvácení;
  • se závažnými patologiemi ledvin, včetně nedostatečnosti párového orgánu;
  • s těžkými onemocněními jater, například s chronickou hepatitidou, a dalšími, které se vyskytují se zhoršeným tokem žluči;
  • s avitaminózou spojenou s vitamínem K nebo kyselinou askorbovou;
  • s onemocněním krve;
  • se septickou endokarditidou;

V druhém případě je omezení způsobeno zvýšeným rizikem vnitřního krvácení a také vývojem nitroděložních abnormalit plodu. Proto se pokud možno doporučuje přestat brát prostředky již ve fázi plánování těhotenství..

Je zakázáno brát antikoagulancia po traumatu do mozkové oblasti, zejména do mozku. Jinak nastane negativní jev ve formě inhibice vědomí..

Možné vedlejší reakce

Riziko vzniku negativních příznaků po užití antikoagulancií se zvyšuje, pokud jsou přítomny následující faktory:

  • s vývojem nemocí, které jsou kontraindikací k využívání finančních prostředků (selhání ledvin atd.);
  • při užívání s jinými léky, s nimiž jsou antikoagulancia nekompatibilní;
  • při léčbě pacientů, kteří dosáhli věku 65 let;

Nejběžnějším vedlejším účinkem je vnitřní krvácení. Mezi další negativní projevy patří:

  • příznaky z kůže, charakteristické pro alergickou reakci těla: vyrážka, svědění, pálení, oblasti s hyperémií atd.;
  • nekrotické změny v epidermis v důsledku trombózy žil a kapilár lokalizovaných v podkožní tukové vrstvě;
  • příznaky obecné intoxikace: bolesti hlavy, slabost, febrilní syndrom;
  • klinické projevy ze zažívacího systému: nevolnost a zvracení, bolest v epigastrické oblasti, tvorba ulcerativních novotvarů v ústní dutině;
  • narušení jater a ledvin;
  • mezi vzdálené vedlejší příznaky (vznikající po 1-2 týdnech antikoagulační terapie) - cholesterol microembolismus, leukopenie, agranulocytóza.

Abyste předešli rozvoji negativních reakcí, musíte před zahájením užívání antikoagulancií navštívit lékaře, který vám předepíše správnou dávku a určí maximální možnou délku léčby..

Nevýhody antikoagulancií a interakcí

Jednou z významných nevýhod léčby přímými a nepřímými antikoagulanty je možnost vnitřního krvácení. Kromě krvácení do vnitřních orgánů, například v zažívacím traktu, se může vyskytovat také v podkožní vrstvě..

Další nevýhodou léků ze skupiny antikoagulancií je vysoká cena. Relativně levné výrobky - obsahující warfarin ve složení.

Přes dostupnou cenovou politiku léčiv s warfarinem je během léčby nutné pravidelné sledování laboratorních parametrů..

Mezi nevýhody patří častý výskyt specifických nežádoucích účinků. Například léky obsahující heparin způsobují trombocytopenii, zatímco léky založené na warfarinu způsobují nekrózu kožních tkání a další epidermální patologie..

Nevýhodou antikoagulační terapie je nemožnost kombinace s určitými léky kvůli vývoji specifických reakcí. Snížení terapeutického účinku při komplexním přijetí:

  • s barbituráty, karbamazepinem, griseofulvinem, glutethimidem;
  • estrogenové léky, hormonální antikoncepční prostředky;
  • hydrochlorid hlinitý, cholestyramin, colestipol;
  • alkoholické nápoje (pro chronický alkoholismus).

Zvýšené riziko vnitřního a epidermálního krvácení, pokud se užívají společně:

  • s kyselinou acetylsalicylovou, ticlopidinem, nesteroidní protizánětlivá léčiva, cefalosporiny, peniciliny, fenylbutazon, sulfinpyrazon;
  • antimetabolity, chinidin, chinin, salicyláty;
  • glukokortikoidy.

Zvyšování terapeutického účinku při komplexním přijetí:

  • s perorálními antibiotiky, sulfonamidy;
  • s acetaminofenem, chloralhydrátem, kyselinou ethakrynovou, miconazolem;
  • s omeprazolem, ko-trimoxazolem, ethanolem, metronidazolem, ofloxacinem, statiny;
  • s anabolickými steroidy, chřipkovou vakcínou, tetracykliny, hormony štítné žlázy, vitamin E.

Pokud není možné vyloučit komplexní příjem nekompatibilních léků, je důležité neustálé sledování stavu pacienta (kontrola rychlosti srážení krve, identifikace sedimentu v moči, stanovení hladiny protrombinu atd.).

Předávkování a léčba

Příslušné studie a pozorování prokázaly, že jedna stovka jedné dávky léčiva na bázi warfarinu ve zvýšené dávce nezpůsobuje vážné negativní reakce. Předávkování antikoagulanty jinou účinnou látkou nebo opakovaný přebytek doporučené dávky warfarinu jsou doprovázeny následujícími příznaky:

  • výskyt podkožních krvácení (modřin);
  • přítomnost krve v moči a stolici;
  • zvýšení objemu menstruační krve vylučované u žen;
  • vytvoření rozsáhlých hematomů v krční páteři, což přispívá ke stlačování dýchacích cest;
  • intrakraniální krvácení.

Před vstřebáním aktivních složek do krve musíte vyvolat zvracení vypitím velkého množství tekutiny a přitlačením na kořen jazyka. K odstranění zbytků léčiva ze střeva dostane oběť jakýkoli sorbent, například aktivní uhlí.

První pomoc se doporučuje během prvních 2 hodin po užití zvýšené dávky léčiva, protože později budou opatření neúčinná.

Další rehabilitační opatření jsou prováděna ve stacionárních podmínkách. V případě hemodynamické poruchy nebo hypoxémie se provádí krevní transfuze.

Antikoagulancia se předepisují při léčbě mnoha onemocnění, která se vyskytují se zvýšením viskozity krve. Aby se dosáhlo maximálního terapeutického účinku před použitím prostředků, musí být vyloučeny kontraindikace a musí být stanovena denní sazba s ohledem na primární patologii.

Sdílej se svými přáteli

Udělejte něco užitečného, ​​nebude to trvat dlouho

Farmakologická skupina - antikoagulancia

Léky podskupiny jsou vyloučeny. Umožnit

Popis

Antikoagulancia obecně inhibují výskyt fibrinových vláken; zabraňují tvorbě trombu, pomáhají zastavit růst již vytvořených trombů, zvyšují účinek endogenních fibrinolytických enzymů na tromby.

Antikoagulancia jsou rozdělena do 2 skupin: a) přímé antikoagulancia - rychle působící (heparin sodný, nadroparin vápenatý, enoxaparin sodný atd.), Účinný in vitro a in vivo; b) nepřímé antikoagulancia (antagonisty vitaminu K) - dlouhodobě působící (warfarin, fenindion, acenocoumarol atd.), působí pouze in vivo a po latentním období.

Antikoagulační účinek heparinu je spojen s přímým účinkem na krevní koagulační systém v důsledku tvorby komplexů s mnoha faktory hemokoagulace a projevuje se v inhibici koagulace fází I, II a III. Heparin samotný je aktivován pouze v přítomnosti antitrombinu III.

Nepřímé antikoagulancia - deriváty oxykumarinu, indandionu, kompetitivně inhibují vitamín K reduktázu, která inhibuje její aktivaci v těle a zastavuje syntézu faktorů plazmatické hemostázy závislých na vitaminu K - II, VII, IX, X.

Antikoagulancia: základní léky

Komplikace způsobené vaskulární trombózou jsou hlavní příčinou úmrtí na kardiovaskulární onemocnění. Proto v moderní kardiologii je velmi důležitá prevence rozvoje trombózy a embolie (zablokování) krevních cév. Krevní srážlivost ve své nejjednodušší formě může být reprezentována interakcí dvou systémů: krevních destiček (buněk zodpovědných za tvorbu krevní sraženiny) a proteinů rozpuštěných v krevní plazmě - koagulačních faktorů, pod jejichž vlivem se tvoří fibrin. Výsledný trombus sestává z konglomerátu destiček zapletených do fibrinových vláken.

K prevenci krevních sraženin se používají dvě skupiny léků: protidestičková činidla a antikoagulancia. Protidestičková činidla zabraňují tvorbě krevních sraženin. Antikoagulancia blokují enzymatické reakce, které vedou k tvorbě fibrinu.

V našem článku budeme zvažovat hlavní skupiny antikoagulancií, indikace a kontraindikace pro jejich použití, vedlejší účinky.

Klasifikace

V závislosti na místě aplikace existují přímé a nepřímé antikoagulancia. Přímé antikoagulancia inhibují syntézu trombinu, inhibují tvorbu fibrinu z fibrinogenu v krvi. Nepřímé antikoagulancia inhibují tvorbu koagulačních faktorů v játrech.

Přímé koagulanty: heparin a jeho deriváty, přímé inhibitory trombinu a selektivní inhibitory faktoru Xa (jeden z faktorů koagulace krve). Nepřímé antikoagulancia zahrnují antagonisty vitaminu K.

  1. Antagonisté vitamínu K:
    • Fenindion (fenylin);
    • Warfarin (warfarex);
    • Acenocoumarol (syncumar).
  2. Heparin a jeho deriváty:
    • Heparin;
    • Antitrombin III;
    • Dalteparin (Fragmin);
    • Enoxaparin (Anfibra, Hemapaxan, Clexane, Enixum);
    • Nadroparin (Fraxiparin);
    • Parnaparin (fluxum);
    • Sulodexid (angioflux, wessel duet f);
    • Bemiparin (tsibor).
  3. Přímé inhibitory trombinu:
    • Bivalirudin (angiox);
    • Etexilát dabigatranu (pradaxa).
  4. Inhibitory selektivního faktoru Xa:
    • Apixaban (eliquis);
    • Fondaparinux (arixtra);
    • Rivaroxaban (xarelto).

Antagonisté vitamínu K

Základem prevence trombotických komplikací jsou nepřímé antikoagulancia. Jejich formy tablet mohou být přijímány po dlouhou dobu na ambulantní bázi. Bylo prokázáno, že použití nepřímých antikoagulancií snižuje výskyt tromboembolických komplikací (srdeční infarkt, mrtvice) s fibrilací síní a přítomností umělé srdeční chlopně..

Fenylin se v současnosti nepoužívá kvůli vysokému riziku nežádoucích účinků. Syncumar má dlouhou dobu účinku a hromadí se v těle, proto se používá zřídka kvůli obtížím při kontrole terapie. Nejběžnějším antagonistou vitaminu K je warfarin..

Warfarin se liší od ostatních nepřímých antikoagulancií svým časným účinkem (10 až 12 hodin po podání) a rychlým ukončením nežádoucích účinků, když je dávka snížena nebo je léčba ukončena.

Mechanismus účinku je spojen s antagonismem tohoto léčiva a vitaminu K. Vitamin K se podílí na syntéze několika faktorů koagulace krve. Pod vlivem warfarinu je tento proces přerušen.

Warfarin je předepisován k prevenci tvorby a růstu krevních sraženin. Používá se pro dlouhodobou terapii při fibrilaci síní a v přítomnosti intrakardiálního trombu. V těchto podmínkách je riziko srdečních záchvatů a mrtvic spojených s blokádou krevních cév oddělenými částicemi krevních sraženin výrazně zvýšeno. Warfarin pomáhá předcházet těmto závažným komplikacím. Tento lék se často používá po infarktu myokardu, aby se zabránilo opakujícím se koronárním příhodám.

Po výměně srdeční chlopně je warfarin vyžadován po dobu nejméně několika let po operaci. Je to jediný antikoagulant používaný k prevenci tvorby krevních sraženin na umělých srdečních chlopních. Tento lék je nutné brát neustále u některých trombofilií, zejména u antifosfolipidového syndromu.

Warfarin je předepisován pro dilatační a hypertrofické kardiomyopatie. Tato onemocnění jsou doprovázena expanzí dutin srdce a / nebo hypertrofií jejích stěn, což vytváří předpoklady pro vznik intrakardiálních trombů.

Při léčbě warfarinem je nutné posoudit jeho účinnost a bezpečnost sledováním INR - mezinárodního normalizovaného poměru. Tento ukazatel je hodnocen každé 4 až 8 týdnů přijetí. Během léčby by INR měla být 2,0 - 3,0. Udržování normální hodnoty tohoto ukazatele je velmi důležité pro prevenci krvácení na jedné straně a pro zvýšení srážení krve na straně druhé..

Některé potraviny a byliny zvyšují účinky warfarinu a zvyšují riziko krvácení. Jsou to brusinky, grapefruit, česnek, kořen zázvoru, ananas, kurkuma a další. Látky obsažené v listech zelí, růžičkách, čínském zelí, řepě, petrželce, špenátu, salátu oslabují antikoagulační účinek léku. Pacienti užívající warfarin se nemusí těchto produktů vzdát, ale pravidelně je berou v malém množství, aby se zabránilo náhlé fluktuaci léku v krvi..

Mezi vedlejší účinky patří krvácení, anémie, lokální trombóza a hematom. Aktivita nervového systému může být narušena vývojem únavy, bolesti hlavy a poruch chuti. Někdy je nauzea a zvracení, bolest břicha, průjem, abnormální funkce jater. V některých případech je postižena kůže, objevuje se fialová barva prstů na nohou, parestézie, vaskulitida, chladu končetin. Možný vývoj alergické reakce ve formě svědění, kopřivky, angioedému.

Warfarin je v těhotenství kontraindikován. Neměl by být předepisován pro žádné stavy spojené s rizikem krvácení (trauma, chirurgický zákrok, ulcerativní léze vnitřních orgánů a kůže). Nepoužívejte jej k aneurysmům, perikarditidě, infekční endokarditidě, těžké arteriální hypertenzi. Kontraindikace je nemožnost adekvátní laboratorní kontroly v důsledku nepřístupnosti laboratoře nebo charakteristik osobnosti pacienta (alkoholismus, dezorganizace, senilní psychóza atd.).

Heparin

Jedním z hlavních faktorů zabraňujících srážení krve je antitrombin III. Nefrakcionovaný heparin se na něj váže v krvi a několikrát zvyšuje aktivitu svých molekul. V důsledku toho jsou potlačeny reakce zaměřené na tvorbu krevních sraženin v cévách.

Heparin se používá více než 30 let. Dříve byl podáván subkutánně. Nyní se věří, že nefrakcionovaný heparin by měl být podáván intravenózně, což usnadňuje sledování bezpečnosti a účinnosti léčby. Pro subkutánní použití se doporučují hepariny s nízkou molekulovou hmotností, o nichž pojednáme níže.

Heparin se nejčastěji používá k prevenci tromboembolických komplikací při akutním infarktu myokardu, včetně trombolýzy..

Laboratorní kontrola zahrnuje stanovení aktivované parciální doby srážení tromboplastinu. Na pozadí léčby heparinem za 24 - 72 hodin by měl být 1,5 - 2 krát více než původní. Je také nezbytné kontrolovat počet krevních destiček v krvi, aby se nevynechal vývoj trombocytopenie. Léčba heparinem obvykle pokračuje 3 až 5 dní s postupným snižováním dávky a dalším vysazením.

Heparin může způsobit hemoragický syndrom (krvácení) a trombocytopenii (snížení počtu krevních destiček v krvi). Při dlouhodobém používání ve vysokých dávkách je pravděpodobný rozvoj alopecie (plešatost), osteoporózy, hypoaldosteronismu. V některých případech se vyskytují alergické reakce a také zvýšení hladiny alaninaminotransferázy v krvi.

Heparin je kontraindikován u hemoragického syndromu a trombocytopenie, žaludečních a dvanácterníkových vředů, krvácení z močových cest, perikarditidy a akutní aneurysma srdce.

Hepariny s nízkou molekulovou hmotností

Dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, sulodexid, bemiparin se získávají z nefrakcionovaného heparinu. Liší se od posledně jmenovaných v menší velikosti molekuly. To zvyšuje bezpečnost léků. Akce se stává delší a předvídatelnější, proto použití heparinů s nízkou molekulovou hmotností nevyžaduje laboratorní kontrolu. Lze to provést pomocí fixních dávek - stříkaček.

Výhodou heparinů s nízkou molekulovou hmotností je jejich účinnost při subkutánním podání. Kromě toho mají výrazně nižší riziko vedlejších účinků. Proto v současné době deriváty heparinu nahrazují heparin z klinické praxe..

Hepariny s nízkou molekulovou hmotností se používají k prevenci tromboembolických komplikací během operace a trombózy hlubokých žil. Používají se u pacientů, kteří jsou na lůžku a jsou vystaveni vysokému riziku takových komplikací. Kromě toho jsou tyto léky široce předepisovány pro nestabilní anginu pectoris a infarkt myokardu..

Kontraindikace a nežádoucí účinky v této skupině jsou stejné jako u heparinu. Avšak závažnost a frekvence vedlejších účinků je mnohem menší.

Přímé inhibitory trombinu

Přímé inhibitory trombinu, jak název napovídá, přímo inaktivují trombin. Zároveň potlačují aktivitu destiček. Použití těchto léků nevyžaduje laboratorní kontrolu..

Bivalirudin se podává intravenózně při akutním infarktu myokardu, aby se zabránilo tromboembolickým komplikacím. Tato droga se v Rusku dosud nepoužívá..

Dabigatran (pradaxa) je pilulka ke snížení rizika trombózy. Na rozdíl od warfarinu nereaguje s jídlem. Probíhá výzkum tohoto léku na přetrvávající fibrilaci síní. Lék je schválen pro použití v Rusku.

Inhibitory selektivního faktoru Xa

Fondaparinux se váže na antitrombin III. Takový komplex intenzivně inaktivuje faktor X a snižuje intenzitu tvorby trombu. Předepisuje se subkutánně pro akutní koronární syndrom a žilní trombózu, včetně plicní embolie. Lék nezpůsobuje trombocytopenii nebo osteoporózu. Není vyžadována laboratorní kontrola jeho bezpečnosti.

Fondaparinux a bivalirudin jsou zvláště indikovány u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení. Snížením výskytu krevních sraženin v této skupině pacientů tato léčiva významně zlepšují prognózu onemocnění..

Fondaparinux se doporučuje pro použití při akutním infarktu myokardu. Nelze jej použít pouze pro angioplastiku, protože se zvyšuje riziko krevních sraženin na katétrech.

Inhibitory faktoru Xa ve formě tablet v klinických studiích.

Mezi nejčastější vedlejší účinky patří anémie, krvácení, bolest břicha, bolest hlavy, svědění, zvýšená aktivita transamináz.

Kontraindikace - aktivní krvácení, závažné selhání ledvin, nesnášenlivost složek léčiva a infekční endokarditida.

Co jsou perorální antikoagulancia?

Až donedávna byl warfarin prakticky jedinou možností dlouhodobé antitrombotické terapie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, systémovou embolií a / nebo plicní embolií (PE), jakož i dalšími nemocemi, které zahrnují stálé používání antikoagulancií. Hlavním úkolem při léčbě těchto pacientů pomocí warfarinu a / nebo přímých antikoagulancií (UFH, LMWH, syntetické pentasacharidy) je najít zlatý průměr mezi vysokou účinností těchto léků a jejich bezpečností. Hlavním problémem při léčbě warfarinu je složitost a současně nutnost udržovat INR v „terapeutickém okně“ po dobu alespoň 65–70% doby léčby. Tento problém lze snadno vyřešit vlastním monitorováním jeho úrovně pomocí speciálních „domácích“ koagulometrů typu CoaguChek, ale jak všichni chápeme, není to vždy možné z různých důvodů. Kromě toho má warfarin velmi komplexní vztahy s různými skupinami léčiv a potravinářských výrobků, jakož i variabilitu metabolismu a farmakogenetických charakteristik. To vše přimělo farmaceutický svět k vytvoření alternativy k warfarinu. Vznikly tak nové perorální antikoagulancia (NOAC), které konkurovaly standardní terapii warfarinem..

Hlavní výhody PLA oproti warfarinu:

  • není třeba sledovat hypocoagulační účinek;
  • standardní pevná dávka;
  • krátký poločas;
  • nižší úroveň interakce s drogami a potravinami;
  • vyšší předvídatelnost farmakologického účinku.

Všechny NOAC lze rozdělit do dvou skupin: přímé inhibitory trombinu (dabigatran) a přímé inhibitory faktoru Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban).

Dabigatran

Dabigatran (droga - dabigatran etexilat, Pradaxa) je první PLA, která byla schválena FDA v roce 2010 po 50leté klidu na antikoagulačním trhu. Účelem vytvoření dabigatranu, stejně jako všech PLA, bylo nalezení alternativy k tradiční antikoagulační terapii (UFH / LMWH + warfarin) pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (VTE) u chirurgických pacientů (FDA dala) povolení pouze v roce 2014).

Mechanismus účinku

Dabigatran se kompetitivně váže na aktivní místo trombinu, čímž brání přeměně rozpustného fibrinogenu na nerozpustný fibrin (obr. 1, 2). Lék má inhibiční účinek jak na volný trombin, tak na trombin spojený s fibrinovou sraženinou, a také na trombinem indukovanou agregaci destiček.

Obrázek 1 | Body aplikace PLA.

Obrázek 2 | Dabigatran se kompetitivně váže na aktivní místo trombinu, čímž brání přeměně rozpustného fibrinogenu na nerozpustný fibrin.

Farmakokinetika

Biologická dostupnost dabigatranu po perorálním podání je pouze 3-7%. V závislosti na dávce dochází ke zvýšení plazmatické koncentrace (maximální koncentrace je pozorována po 30–120 minutách). Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatranu, nicméně čas dosažení Cmax zvyšuje se v průměru až na 4 hodiny. Je třeba zmínit, že biologická dostupnost se může zvýšit 1,5–2krát, pokud dojde k narušení integrity obalu tobolky, což zase vyžaduje pečlivé skladování a použití léku. Ze všech PLA je pouze prolék dabigatranetexilát. Po perorálním podání se rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu a pod vlivem jaterních esteráz se hydrolyzuje na aktivní formu - dabigatran, přičemž se tvoří 4 isomery aktivních acylglukuronidů, které tvoří nejvýše 10% z celkového obsahu dabigatranu v krevní plazmě.

Ve srovnání s warfarinem, který interaguje s více třídami drog, má použití dabigatranu výrazně nižší riziko lékových interakcí. Protože jeho metabolismus nevyžaduje enzymy systému cytochromu P450, neočekávají se žádné farmakokinetické interakce s jimi metabolizovanými léčivy. Současně je dabigatranetexilát (nikoli dabigatran) substrát se střední afinitou k P-glykoproteinu, a proto může dojít k nežádoucím křížovým reakcím, pokud je použit současně s inhibitory P-glykoproteinu (zvýšená plazmatická koncentrace dabigatranu)..

Po dosažení Cmax plazmatické koncentrace dabigatranu se biexponenciálně snižují, což vede k jejich poklesu o více než 70% během 4-6 hodin po požití (obr. 3). Průměrný poločas je asi 10 hodin (při zhoršené funkci ledvin se může prodloužit na 15–18 hodin) a nezávisí na dávce. Dabigatran má nízkou schopnost vázat se na krevní proteiny (34–35%) a nezávisí na koncentraci léku. Až 85% je vylučováno ledvinami a pouze 5% léčiva je odstraněno z těla gastrointestinálním traktem.

Obrázek 3 | Vlastnosti farmakokinetiky dabigatranu (po dosažení Cmax plazmatické koncentrace dabigatranu klesají biexponenciálně, což vede ke snížení o více než 70% během 4-6 hodin po požití).

Indikace a dávkovací režim

Prevence cévní mozkové příhody, systémové tromboembolie a snížení kardiovaskulární mortality u pacientů s fibrilací síní

Tato indikace na předpis byla identifikována ve velké studii RE-LY (versus warfarin), která byla zveřejněna v roce 2009. Podle jeho výsledků byly tedy schváleny 2 dávky - 110 a 150 mg s frekvencí podávání 1krát za 12 hodin. Dávka 150 mg byla schválena jak FDA, tak EMA, na rozdíl od dávky 110 mg, která neobdržela schválení FDA. V roce 2011 však po zavedení dabigatranu do běžné praxe byly získány údaje o 900 případech nežádoucích účinků, a proto byly provedeny úpravy, aby se zvýšila bezpečnost tohoto léku..

Výsledkem bylo, že dabigatran v dávce 150 mg byl účinnější než warfarin v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie, ale pokud jde o vývoj vedlejších účinků, byl na stejné úrovni jako warfarin (srovnatelný výskyt život ohrožujícího a extrakraniálního krvácení). Bylo zjištěno, že dávka 110 mg je bezpečnější než warfarin proti velkému krvácení a byla doporučena u pacientů starších 80 let au pacientů s vysokým rizikem krvácení (HAS-BLED> 3). V případě selhání ledvin (ale s GFR nejméně 15-30 ml / min) nebo pokud se dabigatran používá současně s inhibitorem P-glykoproteinu, musí být dávka dabigatranu snížena na 75 mg 2krát denně.

Z hlediska vedlejších účinků byly hlavní potíže pacientů spojeny s gastrointestinálním traktem (obvykle se obávala dyspepsie a symptomy podobné gastritidě). Také při dávce 150 mg byl ve srovnání s warfarinem zjištěn vyšší výskyt gastrointestinálního krvácení (GI krvácení). Studii GLORIA-AF v současnosti zpracovává výrobce dabigatranu, aby potvrdil roli dabigatranu, jakož i warfarinu a rivaroxabanu při prevenci TE u pacientů s fibrilací síní..

V srpnu 2017 byly zveřejněny výsledky studie RE-DUAL PCI, která zkoumala možnost použití dabigatranu v kombinaci s jedním z blokátorů P2Y.12 - receptory jako prostředek prevence trombózy u pacientů s AF po stentu koronární tepny. Srovnání bylo provedeno se standardní trojitou antitrombotickou terapií: inhibitorem ASA + P2Y12 + warfarin. V důsledku toho bylo prokázáno, že při léčbě pacientů vyžadujících současné podávání antikoagulačních a protidestičkových látek, duální terapie, včetně dabigatranu a inhibitoru P2Y12 - receptory, významně snižuje riziko krvácení ve srovnání s trojitou antitrombotickou terapií (TAT). Účinnost dabigatranu v kombinaci s inhibitorem P2Y12 - receptory nebyly horší než TAT, pokud jde o prevenci TE, smrt nebo neplánovanou revaskularizaci koronárních tepen. Současně přítomnost fixních dávek (110 a 150 mg) umožňuje lékaři účinně předcházet tromboembolickým a aterotrombotickým příhodám u pacientů s AF a vysokým rizikem ischemické cévní mozkové příhody..

Prevence VTE u pacientů po náhradě kyčle a / nebo kolene

Bylo provedeno několik studií (RE-NOVATE a RE-NOVATE II, RE-MODEL, RE-MOBILIZE), aby se stanovila účinnost dabigatranu při prevenci žilní trombózy po artroplastice kolen a kyčle. Srovnávacím léčivem byl enoxaparin sodný v dávce 40 mg jednou denně, počínaje večer před operací. Podle výsledků jsou dabigatran a enoxaparin srovnatelné, pokud jde o účinnost a bezpečnost, pokud se používají k prevenci VTE u ortopedických pacientů. Vedlejší účinky byly také spojeny především s gastrointestinálním traktem (vývoj dyspepsie a GIQ je srovnatelný s vývojem enoxaparinu). Po dosažení hemostázy s GFR> 30 ml / min se doporučuje jednorázové použití dabigatranu v dávce 110 mg po dobu 1–4 hodin po operaci, pak je doporučená dávka 220 mg jednou denně (2 tobolky po 110 mg) po dobu 28–35 dnů. U pacientů se středně závažným poškozením ledvin je zvýšené riziko krvácení, proto je doporučená dávka pro tuto skupinu 150 mg jednou denně (2 tobolky 75 mg).

Léčba akutní a recidivující trombózy hlubokých žil (DVT) a / nebo PE a prevence úmrtí způsobených těmito chorobami

Údaje o účinnosti dabigatranu pro tyto indikace byly potvrzeny výsledky 4 klinických studií - RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY a RE-SONATE. První dvě studie porovnávaly účinnost a bezpečnost dabigatranu a warfarinu u pacientů s akutní epizodou DVT a REMEDY a RE-SONATE posoudily bezpečnost používání dabigatranu u pacientů s venózními tromboembolickými komplikacemi (VTE) jako prostředku prevence recidivy DVT a / nebo PE. Současně RE-MEDY porovnával dabigatran s warfarinem a RE-SONATE ve srovnání s placebem. Podle výsledků RE-COVER, RE-COVER II a RE-MEDY byla účinnost dabigatranu (150 mg 2krát denně) v prevenci opakujících se epizod VTEC na úrovni warfarinu a pokud jde o riziko velkého krvácení, bylo zjištěno, že dabigatran je bezpečnější. Ve studii RE-SONATE dabigatran ve srovnání s placebem snížil riziko recidivy VTEC o více než 90%, ale riziko téměř závažného nebo klinicky významného drobného krvácení zvýšil téměř třikrát..

Vedlejší efekty

Hlavním vedlejším účinkem spojeným s použitím dabigatranu je gastrointestinální krvácení. Pokud porovnáme riziko vzniku masivního nebo klinicky významného drobného krvácení, pak je toto riziko buď nižší, nebo srovnatelné s rizikem warfarinu. Častými stížnostmi pacientů jsou také bolest a nepohodlí v epigastriu nebo v jiných oblastech břicha (symptomy podobné gastritidě). A samozřejmě stojí za zmínku reakce z přecitlivělosti, včetně kopřivky, vyrážky a svědění, jakož i anafylaktického šoku..

Řízení aplikace

Předvídatelný farmakokinetický profil dabigatranu je stanoven přítomností pevné dávky (110 nebo 150 mg), což znemožňuje rutinní sledování jeho antikoagulačního účinku. Avšak ve specifických klinických situacích, jako je pohotovostní chirurgický zákrok v důsledku život ohrožujícího stavu, život ohrožující krvácení, selhání ledvin nebo předávkování, je skutečný „antikoagulační stav“ dabigatranu důležitý a lze jej určit určením konkrétních parametrů koagulogramu, jako je například doba ecarinického srážení ( ECT), zředěný trombinový čas (dTT) nebo provedením echitoxového testu (test ephae).

Kromě toho je zaznamenáno prodloužení APTT (až 65 sekund) 2–4 hodiny po užití dabigatranu. Pokud je u pacientů na dabigatranu nutná nouzová operace, hodnota APTT> 80 sekund označuje pokračující antikoagulační účinek. dTT je velmi citlivý na dabigatran a normální TT (14-19 sekund) vylučuje vysoké koncentrace dabigatranu v krvi, ale není vhodný pro kontrolu dávky nebo úpravu. Při zvýšení plazmatické koncentrace o více než 500–600 ng / ml nejsou dTT ani APTT citlivými ukazateli ve vztahu k předávkování dabigatranem.

Antidotická terapie

Během léčby jakýmkoli antikoagulačním přípravkem se samozřejmě může objevit krvácení. Kromě toho, jak je uvedeno výše, existují klinické situace, které vyžadují náhlé stažení PLA. Na rozdíl od heparinu (antidotum - protamin sulfát) nebo warfarinu, kdy je však k dispozici vitamin K, je koncentrát protrombinového komplexu, v současné době existuje pouze jedno antidotum proti NOAC, schválené pro klinické použití - idarucizumab (2 další jsou v různých stádiích klinického výzkumu) ; budou probrány na konci). Idarucizumab je fragment monoklonální protilátky, která se 350krát silněji váže na dabigatran, než se váže na trombin (obr. 4, 5)..

Obrázek 4 | Mechanismus účinku idarucizumabu. Idarucizumab interaguje s dabigatranem volným i trombinem; ireverzibilně váže aktivní metabolity dabigatranu - acylglukuronidy; nemá účinek podobný trombinu, jak by se dalo očekávat od jeho struktury (obsahuje oblast, která je velmi blízká struktuře katalyticky aktivnímu centru trombinu).

Obrázek 5 | Idarucizumab je fragment monoklonální protilátky (Fab), který se 350krát silněji váže na dabigatran, než se váže na trombin..

RE-VERSE AD ™ je pokračující globální studie fáze III, která zahrnuje pacienty s dabigatranem, kteří kvůli svému masivnímu krvácení vyžadují okamžitou léčbu. Při použití idarucizumabu v dávce 5 g po dobu 4 hodin byl změřen stupeň vazby dabigatranu pomocí stanovení zředěného trombinového času (dTT) a ecarinického koagulačního času (ECT) a byl roven 1: 1.

Rivaroxaban, apixaban, edoxaban

Farmakologii rivaroxabanu, apixabanu a edoxabanu lze považovat za jednu jednotku z důvodu nepatrných rozdílů ve farmakokinetice a farmakodynamice..

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku rivaroxabanu / apixabanu / edoxbanu je spojen s reverzibilní inhibicí volného a trombu spojeného faktoru Xa (obr. 6). K realizaci jejich přímé funkce nepotřebují přítomnost antitrombinu III. Kromě toho je stejný apixaban schopen inhibovat aktivitu protrombinázy a také nepřímo inhibovat agregaci destiček indukovanou trombinem..

Obrázek 6 | Mechanismus účinku rivaroxabanu / apixabanu / edoxbanu je spojen s reverzibilní inhibicí jak aktivního faktoru X, tak aktivního faktoru X, spojeného s trombusem.

Farmakokinetika

  • Rivaroxaban: pro dávku 10 mg - 80-100%, pro dávku 20 mg - 66%; současně, pokud kombinujete příjem rivaroxabanu s příjmem potravy, biologická dostupnost se zvýší na 80%;
  • Apixaban - 50%;
  • Edoxaban - 62%.

Všechna 3 léčiva se rychle vstřebávají, Cmax dosaženo za 2–4 ​​hodiny pro rivaro a apixaban, za 1–2 hodiny pro edoxaban (obr. 7). Zde je třeba poznamenat, že první dva zástupci této podskupiny PLA se vyznačují významnou farmakokinetickou variabilitou ve vztahu k jejich plazmatickým koncentracím (změna v Css v průměru až 40%). Rovněž rivaroxaban je charakterizován snížením Cmax v závislosti na místě jeho uvolnění v zažívacím traktu. Ukázalo se, že jeho maximální koncentrace se během absorpce rivaroxabanu v distálním tenkém střevě snížila o 30%.

Obrázek 7 | Farmakokinetika PLA.

Největší distribuční objem má edoxaban - 107 litrů (spojení s plazmatickými proteiny - 55%), nejmenší - apixaban, 21 litrů (spojení s plazmatickými proteiny - 87%). Rivaroxaban se na plazmatické bílkoviny váže 92–95% (distribuční objem - 50 litrů). Poločas rozpadu v této skupině je v průměru 8,5 hodiny (u rivaroxabanu - 5–9 hodin, u starších pacientů se může zvýšit na 11–13 hodin; u apixabanu v průměru o 12 hodin; u edoxabanu - 10–14 hodin). Tato skupina není charakterizována závislostí poločasu na funkčním stavu ledvin, protože všechna 3 léčiva se metabolizují hlavně v játrech a ledvinami se vylučují v nezměněné podobě (na rozdíl od dabigatranethaxylátu)..

Biotransformace a eliminace

Po perorálním podání je 60% odebrané dávky rivaroxabanu metabolizováno v játrech systémem cytochromu p450 (hlavně CYP3A4 / 5, CYP2J2), jakož i oxidací morfolinové skupiny a hydrolýzou amidových vazeb, nezměněná část léčiva je vylučována ledvinami (až 30%) ). Rivaroxaban netvoří aktivní metabolity v krvi, s výjimkou jeho nezměněné formy, až 66% léčiva je vylučováno ledvinami: 30% nezměněno, až 33% po metabolismu v játrech, 28% léčiva je vylučováno stolicí.

Rivaroxaban je substrátem pro P-glykoprotein (P-gp) a protein rezistence na rakovinu prsu (BCRP), zatímco neinhibuje ani neindukuje izoenzym CYP3A4 a další důležité izoformy cytochromu. To je třeba mít na paměti při kombinaci se silnými induktory P-gp a CYP3A4, například karbamazepinem. Tato kombinace může vést ke snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu až o 50% se snížením jeho farmakodynamických účinků. Současně může kombinované použití inhibitorů P-gp a CYP3A4 (například verapamilu) s rivaroxabanem u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin prodloužit dobu setrvání léčiva v krvi.

Po perorálním podání je 25% apixabanu metabolizováno v játrech hlavně izoenzymem CYP3A4 / 5; v menší míře - pomocí CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2. Apixaban stejně jako rivaroxaban netvoří aktivní metabolity, což znamená, že jeho nezměněná forma je hlavní hlavní látkou v krvi. Kromě toho je apixaban substrátem P-gp, BCRP a isoenzymu CYP3A4 / 5, a proto jeho současné použití se silnými duálními inhibitory isoenzymů cytochromu a systému P-gp, například ketokonazolu, povede ke zvýšení koncentrace apixabanu v krvi (vyžaduje snížení dávky používané 50%). Pokud jde o eliminaci apixabanu: vylučuje se hlavně střevy a pouze 27% jeho metabolitů se vylučuje ledvinami. Co to znamená? Apixaban je jedinou PLA, kterou lze použít, když je GFR nižší než 15 ml / min, což je podobné jako warfarin starého muže. Ale je třeba si uvědomit, o játrech: jeho použití u pacientů s těžkou jaterní nedostatečností (Child-Pugh třída C) se nedoporučuje.

Obrázek 8 | Biotransformace a eliminace PLA.

Edoxaban je zdaleka nejméně studovanou PLA. Po perorálním podání je minimálně metabolizován v játrech pomocí isoenzymu CYP3A4 / 5, hlavně metabolismus nastává mechanismy nezávislými na cytochromním systému - hydroxylací a oxidací. V tomto případě se v krvi tvoří aktivní metabolit M-4, což není více než 10% hlavní látky a je substrátem P-gp. Silné inhibitory P-gp zvýší plazmatické koncentrace edoxabanu, což vyžaduje dvojnásobné snížení použité dávky. Polovina dávky edoxabanu se vylučuje v nezměněné podobě ledvinami, druhá polovina se vylučuje žlučí a střevy. Ve studii ENGAGE-AF bylo prokázáno, že snížení dávky edoxabanu (až 30 mg za den) při použití inhibitoru P-gp (verapamil, chinidin, dronedaron) zvyšuje riziko cévní mozkové příhody nebo systémové embolie ve srovnání s warfarinem. Proto se edoxaban v dávce 60 mg nedoporučuje pro použití s ​​GFR nad 95 ml / min („terapeutické okno“ pro GFR od 50 do 95 ml / min), a je třeba si také uvědomit, že s GFR v rozmezí od 15 do 50 ml / min. Při současném podávání s inhibitory P-gp je nutné snížit dávku na 30 mg.

Indikace a dávkovací režim

Rivaroxaban

Obecné indikace pro rivaroxaban jsou podobné indikacím pro dabigatran. Mezi hlavní patří:

  • Prevence CMP, systémového tromboembolismu a snížení kardiovaskulární mortality u pacientů s fibrilací síní;
  • Prevence VTE u pacientů po výměně kyčle a / nebo kolena;
  • Léčba akutní a recidivující trombózy hlubokých žil (DVT) a / nebo PE a prevence úmrtí způsobených těmito chorobami.

Rivaroxaban je považován za nejprodávanější PLA s největší evidenční základnou (asi 20 RCT). Účinnost a bezpečnost rivaroxabanu jako prostředku prevence mozkové mrtvice a systémové embolie u nevalvulární fibrilace síní byla objasněna ve velkých studiích ROCKET-AF (versus warfarin) a XANTUS (první prospektivní studie fáze IV PLA na světě). Příznivý profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu potvrzuje, že u RCT měli pacienti s vyšším rizikem nižší výskyt závažného krvácení, cévní mozkové příhody / systémové embolie a infarktu myokardu. Díky kombinaci s jednorázovou dávkou během dne (20 mg, večer, při jídle) z něj činí téměř „ideálního bojovníka“.

Účinnost rivaroxabanu při prevenci žilních tromboembolických komplikací (VTEC) po nahrazení kyčle a kolena byla studována ve 4 RCT (RECORD 1, 2, 3, 4; ve srovnání s enoxaparinem). Podle výsledků oba bezpečnostní přípravky podle výsledků prokázaly přibližně stejné výsledky a z hlediska účinnosti překročil rivaroxaban enoxaparin o 30-70%, v závislosti na studii (10 mg jednou, bez ohledu na jídlo po dobu 35 dnů s náhradou kyčelního kloubu a do 12 dnů u protetik) kolenní kloub).

Ve studiích EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, EINSTEIN-Extension byla ověřena bezpečnost používání rivaroxabanu jako léčby akutní epizody DVT / PE a prevence recidivy DVT / PE. Stejně jako v jiných studiích měl rivaroxaban (15 mg 2krát denně s jídlem v prvních 3 týdnech s dalším přechodem na 20 mg jednou) vyšší účinnost než standardní terapie (enoxaparin s přechodem na warfarin) a bezpečnost byla stejná úroveň jako kombinace enoxaparinu + warfarinu. Později, ve srovnání s apixabanem, však byly odhaleny některé jeho výhody v léčbě akutní epizody PE. Toto bude diskutováno níže..

Rivaroxaban je jedinou PLA, u níž bylo prokázáno, že snižuje riziko VTEC u pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen nebo s onemocněním periferních tepen (v kombinaci s aspirinem). Podle výsledků studie COMPASS kombinované použití rivaroxabanu v dávce 2,5 mg 2krát denně a aspirinu v dávce 100 mg ve srovnání se standardní terapií s aspirinem 100 mg / den významně snížilo úmrtnost na CVD a cévní mozkovou příhodu (v průměru o 25%) a mělo vyšší celková klinická účinnost ve srovnání s monoterapií rivaroxabanem.

Kromě toho je rivaroxaban také jediným PLA schváleným pro použití v duální antiagregační terapii (DAAT) jako prostředek sekundární prevence aterotrombotické příhody (kardiovaskulární smrt, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) v prvním roce po utrpení elevace segmentu ST ACS (STEMI)... Ve studii ATLAS ACS 2-TIMI 51 bylo prokázáno, že přidání rivaroxabanu v dávce 2,5 mg 2krát / den ke standardnímu DAAT (aspirin + klopidogrel) po dobu 12 měsíců (u některých skupin jedinců může být léčba prodloužena až na 24 měsíců). ) významně snížilo riziko opakujících se aterotrombotických příhod; Kromě toho použití rivaroxabanu vedlo ke snížení výskytu trombózy stentu. Přidání rivaroxabanu ke standardní AADAT je možné v následující klinické situaci: „u pacientů s ACS bez předchozí mrtvice nebo přechodného ischemického záchvatu, s vysokým koronárním rizikem a nízkou pravděpodobností krvácení“.

Byla také plánována prospektivní studie X-VeRT (versus warfarin), ve které byl rivaroxaban 20 mg jednou použit jako antikoagulant pro kardioverzi u pacientů s AF. Ukázalo se, že časná kardioverze by mohla být provedena do 4 hodin až 5 dnů po užití první dávky léčiva v nepřítomnosti trombu v přívěsu levé síně, což bylo potvrzeno ezofokardiografií (TEE). Při provádění opožděné kardioverze rivaroxaban častěji umožnil zajistit připravenost na kardioverzi po 3 týdnech od začátku užívání léku, aniž by se tato doba prodloužila kvůli volbě dávky ve srovnání se standardním režimem enoxaparin + warfarin. Bezpečnost byla srovnatelná s údaji ze studií provedených na rivaroxabanu.

Apixaban

V současné době indikace pro jeho použití zcela opakují hlavní indikace pro jmenování, charakteristické pro všechny PLA, které byly popsány výše. Studie ARISTOTLE a AVERROES prokázaly, že apixaban 5 mg dvakrát denně u pacientů s nevalvulárním AF je účinnější při snižování rizika cévní mozkové příhody a systémové embolie (ve srovnání s warfarinem a ASA), celkové úmrtnosti a velkého krvácení (ve srovnání s warfarinem) s podobným rizikem krvácení ASA ve studii AVERROES (průměrná denní dávka byla 165 mg) [12]. Úprava dávky apixabanu (snížení na 2,5 mg 2krát denně) při použití pro tuto indikaci je nutná, pokud jsou přítomny 2 ze 3 následujících ukazatelů: GFR 80 let, tělesná hmotnost z hlediska účinnosti, byla na stejné úrovni se standardní terapií (enoxaparin + warfarin) ), ale byla bezpečnější, pokud jde o vývoj hemoragických komplikací (snížení rizika o 69%); Jako prostředek dlouhodobé terapie ukázaly údaje snížení rizika recidivy VTEC o 80–82% bez zvýšení rizika hemoragických komplikací. Apixaban má tedy dávky studované v klinických studiích pro každé období léčby a prevence VTEC: 10 mg 2krát denně - pro léčení akutního období po dobu 7 dnů; 5 mg 2krát denně - pro další léčbu a prevenci relapsu, nejméně 3 měsíce; 2,5 mg 2krát denně - pro dlouhodobou sekundární prevenci.

Byly provedeny srovnávací studie mezi apixabanem a rivaroxabanem (EINSTEIN-DVT a EINSTEIN-PE). Podle jejich výsledků se při léčbě akutní epizody PE zdá být vhodnější předepsat apixaban a při léčbě akutní epizody izolovaného DVT - rivaroxabanu. Účinnost rivaroxabanu a apixabanu v sekundární prevenci VTEC byla stejná (snížení rizika recidivy VTEC v prodloužení EINSTEIN bylo 82%), bezpečnostní profil rivaroxabanu však byl o něco horší. Porovnáme-li bezpečnost apixabanu s dabigatranem a rivaroxabanem, je v současné době nejbezpečnější z hlediska rizika masivního krvácení při dlouhodobém užívání po dobu nejméně 6 měsíců (obr. 9)..

Obrázek 9 | Účinnost a bezpečnost PLA versus warfarin.

Pokud se apixaban používá jako prostředek prevence VTEC po náhradě kyčle nebo kolena, dávkovací režim je následující: 2,5 mg 2krát / den po dobu 35 dnů po náhradě kyčle a do 12 dnů po výměně kolene (ADVANCE-2 a ADVANCE-3).

Edoxaban

Edoxaban je poslední PLA, která byla schválena pro použití FDA a EMA v roce 2015; v naší zemi, od roku 2018, je registrována. Doposud ji lze použít ze dvou důvodů:

  • Prevence CMP, systémového tromboembolismu a snížení kardiovaskulární mortality u pacientů s fibrilací síní;
  • Léčba akutní hluboké žilní trombózy (DVT) a / nebo PE.

Účinnost a bezpečnost edoxabanu pro výše uvedené indikace byla studována ve dvou RCT fáze III: Hokusai-VTE a ENGAGE AF-TIMI 48. Výsledky Hokusai-VTE, ve kterých byl edoxaban srovnáván s LMWH nebo s kombinací LMWH + warfarin u pacientů s akutní epizodou DVT a / nebo PE, ukázala, že léčba edoxabanem (60 mg 1 čas / den) po počáteční léčbě LMWH po dobu 5 až 10 dnů nebyla o nic méně účinná než referenční léčba warfarinem u pacientů se širokou škálou epizod žilní tromboembólie různé závažnosti. Edoxaban také vykazoval nižší krvácení ve srovnání s warfarinem..

Studie ENGAGE AF-TIMI 48 (srovnání s warfarinem) zkoumala účinnost a bezpečnost edoxabanu jako preventivní opatření proti mrtvici / systémové embolii u pacientů s AF pomocí dvou dávek: 30 mg 2krát denně nebo 60 mg 1krát denně. Podle výsledků není edoxaban horší než warfarin, pokud jde o prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie, za předpokladu, že INR je dobře kontrolován na warfarinu (70% času, kdy je INR v terapeutickém rozmezí) s výrazně nižším rizikem závažného krvácení. Americká asociace pro srdce (AHA) však nedoporučuje použití edoxabanu v dávce 60 mg 1krát denně s GFR nad 95 ml / min kvůli zvýšenému riziku ischemické mozkové příhody ve srovnání se stejným warfarinem. Probíhají dávkovací studie.

V současné době byla provedena plánovaná prospektivní studie ENSURE-AF, ve které byla studována možnost použití edoxabanu pro kardioverzi u pacientů s AF bez předchozího použití antikoagulancií. Podle jeho zjištění je edoxaban účinnou a bezpečnou alternativou k tradiční třítýdenní kombinaci enoxaparin / warfarin u pacientů podstupujících elektrickou kardioverzi nonvalvulárního AF. Jeho jednorázová dávka (60 mg 1 čas / den) umožňuje časnou kardioverzi (AF s téměř stejným bezpečnostním profilem jako ve srovnání s warfarinem). Výzkum zaměřený na nalezení bodů aplikace tohoto léčiva pokračuje i nyní. edoxaban, takže je třeba mít na paměti vedlejší účinek společný pro všechny PLA ve formě zvýšeného rizika vzniku masivního nebo klinicky významného drobného krvácení.

Vedlejší účinky a kontraindikace

Vedlejší účinky spojené s užíváním rivaro / apixabanu jsou prakticky stejné jako účinky s jinými PLA. Musíte být opatrní v následujících situacích:

  • snížení GFR o méně než 15 ml / min (pro rivaroxaban);
  • anamnéza selhání jater (Child-Pugh třída C), anamnéza přecitlivělosti na rivaroxaban, dvojnásobné zvýšení ALT / AST (pro apixaban);
  • užívání rivaro / apixabanu spolu se silnými inhibitory / induktory cytochromu p450.

Častým vedlejším účinkem těchto léčiv je zvýšené riziko latentního nebo zjevného krvácení a v důsledku toho post-hemoragické anémie. Užívání rivaroxabanu je často doprovázeno svěděním, kožní vyrážkou a rozvojem podkožních krvácení. Zaznamenávají se také bolesti hlavy a závratě (zůstává otázkou, zda jsou primární nebo jsou příznaky skrytého krvácení). Užívání apixabanu, stejně jako dabigatranu, může být doprovázeno stížnostmi typu „gastritidy“. „Zvláštní“ vedlejší účinek apixabanu je menoragie. Jak je uvedeno výše, při použití PLA nelze vyloučit riziko velkého nebo malého klinicky významného krvácení. K tomuto příspěvku budou připojena doporučení pro léčbu pacientů s krvácením při používání apixabanu (obr. 10).

Obrázek 10 | Doporučení pro léčbu pacientů s krvácením při používání apixabanu.

Antidotická terapie

Jak je uvedeno výše, v současné době se zkoumá další dvě antidota, která mohou eliminovat účinek apixabanu - andexanetu alfa a antidota „proti všem“ - tiraparantag / aripazin (PER977).

Andexanet alfa je rekombinantní lidský faktor Xa, který v závislosti na dávce váže přímé inhibitory faktoru Xa se stejnou afinitou jako nativní faktor Xa (obr. 11). Kromě toho je také schopen interferovat s vazbou LMWH a fondaparinuxu na antitrombin III, čímž je „vypíná“ z práce. Studie PŘÍLOHY-4 (fáze III), která hodnotila jak účinnost, tak bezpečnostní profil andexanetu u pacientů se závažným krvácením během léčby všemi v současnosti známými inhibitory faktoru Xa, měla nutit FDA ke schválení tohoto antidota koncem roku 2016. roku. V této souvislosti zůstává takové zpoždění při registraci léčiva záhadou.

Cyraparantag je pozitivně nabitá molekula, která váže PLA pomocí vodíkových vazeb, ale tento mechanismus interakce nebyl zcela potvrzen. Tsiraparantag se neváže na plazmatické proteiny a nemá žádné lékové interakce, což může být jeho nepopiratelnou výhodou. Ale do dnešní doby byla zveřejněna pouze jedna fáze studie I (vzorek byl asi 80 lidí), takže je příliš brzy na to, aby bylo možné vyvodit jakékoli závěry, zbývá doufat a věřit v konečný úspěch tohoto antidota..

Obrázek 11 | Mechanismus účinku PLA protilátek.

Obrázek 12 | Indikace pro použití antidot k PLA.

Obrázek 13 | Indikátory, které mají být hodnoceny před podáním antidot.

Obrázek 14 | Algoritmus pro zastavení působení PLA v případě těžkého krvácení.