Terapie protidestičkovými látkami a nesteroidními protizánětlivými léčivy. Poměr rizika a přínosu

Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), včetně kyseliny acetylsalicylové (ASA), se nyní široce používají k úlevě od bolesti, snížení zánětu a snížení horečky.

Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), včetně kyseliny acetylsalicylové (ASA), se nyní široce používají k úlevě od bolesti, snížení zánětu a snížení horečky. Kromě toho se nízké dávky ASA obvykle používají k primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních (CVD) a cerebrovaskulárních chorob. Toto je nejběžnější třída léčiv používaných ve Spojených státech. NSAID se běžně používají u starších pacientů. Průzkum lidí starších 65 let ukázal, že 70% z nich používá NSAID nejméně jednou týdně a 34% pacientů z celkového počtu užívajících NSAID je používá denně [1]. Mezi NSAID užívanými jednou týdně převládala ASA (60%). V roce 2004 bylo ve Spojených státech vydáno více než 111 milionů NSAID, většina z nich ne pro pacienty s CVD, ale pro pacienty s artritidou a onemocněním pohybového aparátu [2]. V roce 1990 bylo ve Spojených státech diagnostikováno 37,9 milionu pacientů s artritidou, což představuje 15% populace v zemi. Očekává se, že do roku 2020 dosáhne zvýšení 59,4 milionu, tj. O 57% ve srovnání s rokem 1990, v důsledku čehož se očekává zvýšení příjmu NSAID [1].

Mechanismus účinku NSAID je inhibice cyklooxygenázy, enzymu podílejícího se na tvorbě prostaglandinů z kyseliny arachidonové.

Existují dvě isoformy cyklooxygenázy - cyklooxygenáza-1 (COX-1) a cyklooxygenáza-2 (COX-2). COX-1 je přítomen téměř ve všech tkáních. V krevních destičkách zajišťuje přeměnu kyseliny arachidové na tromboxan a ve stěnách žaludku a střev je zdrojem cytoprotektivních prostaglandinů, které chrání sliznici. COX-2 je obvykle přítomen v mozku, ledvinové kůře a v endoteliálních buňkách, což zajišťuje syntézu prostacyklinu [3]. V jiných tkáních je exprese genu COX-2 spojena se zánětem, například bylo zjištěno zvýšení obsahu COX-2 v synoviální tekutině kloubů pacientů s revmatoidní artritidou..

Neelektivní NSAID inhibují obě isoformy COX. Předpokládá se, že hlavní terapeutický účinek těchto činidel je způsoben účinkem na COX-2, zatímco potlačení COX-1 přispívá k výskytu poškození sliznice gastrointestinálního traktu (GIT)..

Byly vytvořeny selektivní inhibitory COX-2 (coxiby), které nahrazují neselektivní NSAID, aby se dosáhlo stejné účinnosti s nižším výskytem gastrointestinálních vedlejších účinků. Inhibitory COX ovlivňují tvorbu důležitých regulátorů hemostázy - tromboxanu a prostacyklinu. Tromboxan se tvoří převážně v krevních destičkách, což způsobuje aktivaci destiček, vazokonstrikci a proliferaci buněk hladkého svalstva. V krevních destičkách se tvoří pouze COX-1, proto činidla, která inhibují COX-1, mohou ovlivnit syntézu tromboxanu v nich. Prostacyklin je produkován vaskulárními endoteliálními buňkami a je nejen inhibitorem aktivace destiček, ale má také vazodilatační účinek. Vaskulární endoteliální buňky mohou exprimovat obě izoformy COX. Aktivace těchto buněk zánětlivými stimuly a smykovým stresem v krevním toku vede k expresi COX-2. Produkce COX-2 je indukována v endoteliálních buňkách, což zase určuje úroveň syntézy prostacyklinu v těle [3].

Bylo zjištěno, že inhibitory coxiba COX-2 neovlivňují agregaci destiček a současně potlačují tvorbu prostacyklinu [3]. Na základě toho existuje možnost, že změna v poměru tromboxan / prostacyklin může přispět k výskytu trombózy. U zdravých jedinců je riziko vzniku trombu malé, protože vaskulární endotel vylučuje další ochranné látky, zejména oxid dusnatý. Stává se však skutečným v přítomnosti různých doprovodných nemocí, u nichž se zvyšuje pravděpodobnost trombózy. V tomto ohledu britský výbor pro bezpečnost léčivých přípravků při nejbližší příležitosti doporučil přechod na alternativní (ne-COX-2 selektivní) léčbu pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, kteří jsou léčeni jakýmkoli inhibitorem COX-2. Podobná doporučení týkající se použití selektivních inhibitorů COX-2 vydala FDA [4] s tím, že podle kontrolovaných klinických studií může být použití selektivních inhibitorů COX-2 spojeno se zvýšeným rizikem závažných kardiovaskulárních příhod..

ASA v kardioprotektivních dávkách hlavně ireverzibilně inhibuje COX-1, což způsobuje jeho acetylaci, a inaktivovaný enzym nelze doplnit v nukleačních destičkách. To je základ kardioprotektivního klinického účinku nízkých dávek ASA..

Mnoho lidí užívajících ASA v kardioprotektivní dávce trpí chronickou bolestí, a proto berou jak tradiční NSAID, tak selektivní inhibitory COX-2. Průzkum pacientů užívajících selektivní inhibitory COX-2 ukázal, že více než 50% z nich užívá ASA [5]..

NSAID v kombinaci s ASA - riziko vzniku erozivních a ulcerativních lézí z gastrointestinálního traktu

S použitím všech NSAID, včetně inhibitorů COX-2 a tradičních NSAID v kombinaci s ASA v kardioprotektivních dávkách, se riziko peptického vředového onemocnění významně zvyšuje. Proto by měla být gastroprotektivní terapie použita u pacientů se zvýšeným rizikem podle doporučení Konsensu ACCF (American College of Cardiology Foundation) / ACG (American College of Gastroenterology) / AHA (American Heart Association). U každého dvacátého pacienta léčeného NSAID a ve stáří u 1 ze 7 pacientů [6] se vyskytují různé nežádoucí účinky z gastrointestinálního traktu a ulcerativní léze. U pacientů s NSAID, včetně ASA, se často vyskytuje dyspepsie, bolest břicha nebo nepohodlí. A i když dyspepsie není jasným prediktorem peptického vředového onemocnění, u těchto pacientů je docela běžná. Řada pacientů užívajících NSAID věnuje zvýšenou frekvenci symptomů refluxní ezofagitidy [7]. V průběhu roku se výskyt gastrointestinálních komplikací v této kategorii pacientů pohybuje od 2% do 4,5% [6] a riziko krvácení a perforace je 0,2–1,9% [8]. Jen v USA je kvůli takovým komplikacím ročně hospitalizováno asi 107 tisíc pacientů s artritidou, z nichž 16,5 tisíc hospitalizací končí smrtí [7]. V tomto ohledu se doporučuje použít nižší dávky NSAID, používat „bezpečnější“ NSAID a zvýšit používání inhibitorů protonové pumpy (PPI). U starších pacientů je riziko úmrtí na komplikace z gastrointestinálního traktu třikrát vyšší, i když pacientovi jsou předepsány nižší dávky, s ohledem na jeho věk a stav, a navzdory příjmu selektivních inhibitorů COX-2 [9]. Podle údajů, které poskytlo Ministerstvo pro záležitosti veteránů USA, má asi 43% starších lidí vysoké riziko vzniku různých gastrointestinálních komplikací v důsledku používání NSAID a lidé ve věku nad 65 let jsou vystaveni velmi vysokému riziku (asi 87%) [10]. Pokud by byla úmrtnost na komplikace z gastrointestinálního traktu v důsledku použití NSAID izolována odděleně, pak by patřila na 15. místo mezi nejčastější příčiny úmrtí ve Spojených státech [11]. Pacienti užívající NSAID v kombinaci s ASA představují další vysoce rizikovou skupinu. Pokud se neselektivní NSAID kombinují s ASA, roční riziko vzniku komplikací z gastrointestinálního traktu je 5,6% a kombinace ASA s koxiby neposkytuje pouze další gastroprotekci, ale také zvyšuje riziko až 7,5% ročně. Řada observačních studií potvrdila, že užívání i nízkých dávek ASA v kombinaci s NSAID zvyšuje výskyt gastrointestinálních komplikací 2–4krát. Například četnost ročních hospitalizací ve skandinávských zemích je z tohoto důvodu 0,6% u pacientů, kteří užívají pouze jednu ASA v nízkých dávkách, a kombinace stejných dávek ASA s neselektivními NSAID zvyšuje toto číslo na 1,4% ročně [12]. ].

Studie, ve kterých byla provedena gastroskopie ke sledování stavu pacientů, potvrdily možnost koxibů a neselektivních NSAID ke zvýšení ulcerogenního účinku ASA [13, 14]. Výběr NSAID u pacientů by tedy měl být doprovázen diskusí o riziku komplikací jak z gastrointestinálního traktu, tak z kardiovaskulárního systému. Úplnější údaje o možnostech použití coxibů a neselektivních NSAID budou získány po ukončení velké studie PRECISION, což pravděpodobně přinese určitou jasnost účinnosti a bezpečnosti NSAID..

Použití ASA a riziko střevních komplikací

Podle pokynů ACCF / ACG / AHA se doporučuje gastroprotektivní terapie u pacientů s rizikem špatných výsledků. Riziko vzniku komplikací z gastrointestinálního traktu se zvyšuje se zvyšováním dávky ASA a pro nepřetržité používání by neměla být ASA zbytečně předepisována v dávce vyšší než 81 mg / den. American Heart Association doporučuje použití nízkých dávek ASA u pacientů s 10-letým rizikem kardiovaskulárních chorob více než 10% [15]. Za tímto účelem ve Spojených státech více než 50 milionů lidí neustále užívá ASA v dávkách 325 mg denně nebo méně [16]. Použití nízkých dávek ASA je doprovázeno 2–4násobným zvýšením rizika vzniku komplikací z gastrointestinálního traktu [17, 18] a použití enterosolventních nebo pufrovaných forem léku nesnižuje riziko krvácení [19, 20].

Průměrné riziko gastrointestinálních komplikací bylo hodnoceno při užívání kardioprotektivních dávek ASA. Bylo to asi 5 případů na 1 000 pacientů užívajících ASA za rok. U starších pacientů se poměr šancí na krvácení zvýšil se zvyšujícími se dávkami ze 75, 150 na 300 mg denně, což činilo 2,3, 3,2, respektive 3,9 [17]. Snížení dávky ASA nevedlo ke snížení antitrombotického účinku, ale jeho zvýšení bylo doprovázeno zvýšeným rizikem krvácení [21]. Složitost výběru dávky vyplývá z protichůdných údajů. K dnešnímu dni bylo provedeno více než 14 randomizovaných, placebem kontrolovaných studií s použitím ASA v kardioprotektivní dávce 75 až 325 mg denně, kdy nízké dávky byly spojeny se zvýšeným výskytem komplikací. Observační studie také potvrzují, že ASA ve vyšších dávkách vede ke zvýšenému riziku gastrointestinálních komplikací [17, 22]. Americká srdeční asociace doporučuje snížit denní dávku ASA z 325 mg na 81 mg u pacientů s vysokým rizikem gastrointestinálních komplikací [1]. Někteří odborníci však doporučují použití ASA v denní dávce 325 mg po dobu jednoho měsíce u pacientů po stentování koronární tepny, ačkoli neexistují žádné jasné údaje o tom, zda je tato dávka skutečně nezbytná [1]. V současné době tento přístup nemá jasné zdůvodnění, protože neexistují žádné údaje o dalším pozitivním účinku vysokých dávek ASA (pokud nemluvíme o akutním koronárním syndromu) na pozadí zvýšeného gastrointestinálního rizika. Klíčem by měla být výhoda, která spočívá ve snížení rizika krvácení do gastrointestinálního traktu se snížením dávky. Optimální dávka ASA není známa. Data z metaanalýzy spolupráce s antitrombotickými trialisty nepřímo potvrzují, že vysoké dávky ASA nejsou na úrovni populace účinnější [23]. Údaje z observační studie CURE (klopidogrel v nestabilní angíně pectoris, aby se zabránilo opakujícím se příhodám) ukazují na nedostatek výhod vysokých dávek ASA a zvýšené riziko krvácení na pozadí [24]. Použití enterosolventních nebo pufrovaných forem léčiva nesnižuje riziko krvácení [19, 20, 25], což naznačuje přítomnost systémového vedlejšího účinku ASA na gastrointestinální trakt..

Největším rizikovým faktorem pro vývoj komplikací ze zažívacího traktu je anamnéza peptického vředového onemocnění, zvláště komplikovaného krvácením. Věk je také důležitým rizikovým faktorem, který se zvyšuje od věku 60 let. Přestože mužské pohlaví není důležitým rizikovým faktorem, bylo zjištěno, že riziko u mužů je o něco vyšší než u žen [26]..

Kombinace protidestičkových látek a antikoagulancií

Riziko komplikací spojených s použitím kombinace protidoštičkových a antikoagulancií je dobře známo. Podle doporučení ACCF / ACG / AHA je kombinace ASA s antikoagulanty (včetně nefrakcionovaného heparinu, nízkomolekulárního heparinu a warfarinu) spojena s významným zvýšením rizika krvácení, většinou gastrointestinálního. Tato kombinace by měla být použita pro vaskulární trombózu, arytmie a chlopenní onemocnění a pacienti by měli být současně léčeni PPI. Při přidávání warfarinu do ASA a klopidogrelu je nutné kontrolovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) v rozmezí 2,0 až 2,5 [26]..

Protidestičková terapie se široce používá při léčbě pacientů s ischemickou chorobou srdeční (CHD), včetně akutního koronárního syndromu (ACS) [1]. Metaanalýza čtyř randomizovaných studií porovnávajících léčbu ACS s kombinací nefrakcionovaného heparinu a ASA versus samotná ASA ukázala 50% nárůst incidence závažného krvácení ve skupině s kombinační terapií ve srovnání se skupinou samotnou ASA [27, 28]. Heparin s nízkou molekulovou hmotností v kombinaci s ASA při léčbě ACS také vedl ke zvýšení incidence velkého krvácení, jak bylo prokázáno u FRISC-1 (Fragmin během nestability u ischemické choroby srdeční-1) [29] a CREATE (klinická studie s reviparinem a metabolickou modulací v akutním myokardu) Hodnocení léčby infarktu) [30]. V komparativní metaanalýze zahrnující více než 25 tisíc pacientů s ACS byla léčba kombinací warfarinu a ASA výhodnější než monoterapie ASA, což však zdvojnásobuje riziko velkého krvácení [31]. Přítomnost žilní trombózy naznačuje dlouhodobé používání antikoagulancií, což může zase vést ke zvýšenému riziku krvácení do gastrointestinálního traktu. Proto je nutné kontrolovat hladinu INR v rozmezí 2,0 až 2,5, i když u pacientů s mechanickými srdečními chlopněmi může být tato hladina nedostatečná a může být doporučeno její zvýšení [26]. V tomto ohledu by pacienti s vaskulární trombózou, arytmiemi a onemocněními chlopňového aparátu měli dostávat souběžnou terapii PPI..

Léčba a prevence erozivních a ulcerativních lézí gastrointestinálního traktu v důsledku použití NSAID a ASA

Podle doporučení ACCF / ACG / AHA jsou PPI léky volby pro léčbu a prevenci gastrointestinálních komplikací v důsledku použití NSAID a ASA. Navrhované přístupy ke snížení rizika gastrointestinálních komplikací jsou uvedeny v diagramu.

Ulcerogenní účinek NSAID je založen na mechanismu deplece prostaglandinů a substituční terapie syntetickým prostaglandinem misoprostolem by měla snížit negativní účinek NSAID. Ve studii se zdravými dobrovolníky, kteří užívali ASA v dávce 300 mg za den, použití misoprostolu v dávce 100 mg za den podle kontrolní fibrogastroskopie významně snížilo výskyt eroze v horním gastrointestinálním traktu [32]. V placebem kontrolované studii navíc misoprostol zabránil opakujícím se žaludečním vředům u pacientů, kteří dostávali nízkodávkové ASA nebo jiné NSAID [33]. Použití misoprostolu je však spojeno s vedlejšími účinky, jako je střevní obstrukce a průjem, které mohou vyžadovat ukončení léčby. To bylo pozorováno ve velké studii s více než 8 000 pacienty s revmatoidní artritidou. Přibližně 20% pacientů, kteří dostávali misoprostol, opustili studii kvůli průjmu během prvního měsíce studie [34]. To je důvod, proč v současnosti tento lék nenašel široké použití, aby se zabránilo ulcerogennímu působení NSAID..

Snížení hladiny kyseliny chlorovodíkové konvenčními dávkami antagonistů H.2-Receptory nevedou k prevenci většiny vředů spojených s užíváním NSAID. Až dosud nebyly provedeny žádné velké studie, které by studovaly kombinované použití ASA s drogami této skupiny. V tomto ohledu je užívání drog ze skupiny PPI rozumnou alternativou. PPI poskytují výhodu v porovnání s ranitidinem a misoprostolem v prevenci vředů a dyspepsie vyvolané NSAID. PPI - léčiva určená k léčbě onemocnění gastrointestinálního traktu závislých na kyselině snížením produkce kyseliny chlorovodíkové blokováním protonové pumpy - H + / K + -ATPázy v parietálních buňkách žaludeční sliznice. Ve studiích s endoskopickou kontrolou zdraví dobrovolníci užívali lansoprazol a omeprazol, což snížilo riziko poškození gastroduodenálu při užívání ASA v dávce 300 mg denně [35]. Tato data byla potvrzena výsledky epidemiologických studií, ve kterých bylo použití PPI spojeno se snížením gastrointestinálního krvácení u pacientů, kteří dostávali nízké dávky ASA [36, 37]. Je třeba poznamenat, že nejvýraznější pozitivní účinek na prevenci gastrointestinálních komplikací při užívání ASA byl pozorován v případech, kdy byla terapie PPI doprovázena eradikací Helicobacter pylori [38]. Použití ASA v kombinaci s PPI je nejvýhodnější taktika při snižování rizika recidivujícího krvácení z vředů u pacientů s vysokým rizikem gastrointestinálních komplikací než použití klopidogrelu [39]..

Pokud pacient nepatří do skupiny s vysokým rizikem vzniku gastrointestinálních komplikací, doporučuje se užívat klopidogrel v kombinaci s ASA po dobu nejméně jednoho měsíce poté, co trpí akutním koronárním syndromem bez elevace segmentu ST [1]. Léčba klopidogrelem v kombinaci s ASA po dobu jednoho roku nebo více se také doporučuje všem pacientům po transluminální koronární angioplastice s implantací stentu eluujícího léčivo [40]. Data z klinických studií, jako je CURE [41], MATCH (Management aterotrombózy s klopidogrelem u vysoce rizikových pacientů) [42], CHARISMA (Clopidogrel pro vysoce aterotrombotické riziko a ischemická stabilizace, řízení a vyhýbání se) [43], dokazují možnost výrazné zvýšení rizika vzniku gastrointestinálních komplikací v případě použití takové kombinace ve srovnání s monoterapií pouze u jedné z nich. Proto u pacientů s vysokým rizikem krvácení může být bezpečnější používat nepotahované stenty, protože v tomto případě může být použití duální protidoštičkové terapie výrazně kratší.

PPI a klopidogrel

Je třeba poznamenat, že v současné době je otázka použití PPI za účelem snížení rizika gastrointestinálních komplikací u pacientů užívajících klopidogrel zpochybňována v souvislosti s publikacemi, které se objevily na vzestupu nežádoucích kardiovaskulárních příhod. Na 32. výročním vědeckém zasedání Společnosti pro kardiovaskulární angiografii a intervence (SCAI) bylo tedy hlášeno, že současné používání klopidogrelu a běžných PPI významně zvyšuje riziko závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod, mezi něž patří infarkt myokardu (MI), mrtvice, nestabilní angina pectoris, nutnost opakování koronární intervence, koronární smrt. Studie použila údaje o pacientech užívajících klopidogrel z databáze Medco 60 milionů Američanů. Cílem bylo zjistit riziko hospitalizace s komplikacemi u pacientů se stenty při předepisování PPI a klopidogrelu. Pacienti podstupující transluminální koronární angioplastiku se stentingem byli vybráni ze 41 063 pacientů v databázi Medco, z nichž 9862 pacientů současně užívalo PPI a 6828 pacientů neužívalo PPI. Současné podávání klopidogrelu v dávce 75 mg / den a PPI bylo nejméně 293 dní. Žádný z pacientů neměl v anamnéze gastrointestinální krvácení. U pacientů užívajících PPI spolu s klopidogrelem bylo riziko závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod 25%, zatímco u pacientů, kteří neužívali PPI, riziko bylo nižší na 17,9%. V tomto ohledu vydala SCAI oficiální prohlášení, v němž uvedla, že je třeba toto téma dále zkoumat. Obdobnou zprávu zveřejnil úřad FDA, který naznačoval možné snížení účinku klopidogrelu při užívání PPI (omeprazol) a zprávu o nežádoucím použití takové kombinace léčiv. Negativní účinek kombinace klopidogrelu a PPI je spojen se skutečností, že některé PPI mohou inhibovat cytochrom P450 2C19, což mění farmakokinetiku klopidogrelu [44]. Příkladem je omeprazol, který je metabolizován hlavně isoenzymy CYP2C19 a CYP3A4. Výchozí sloučenina má téměř 10krát vyšší afinitu k CYP2C19 než k CYP3A4 [45]. Vzhledem k takové rychlé a rozsáhlé biotransformaci zprostředkované isoenzymy 2C19 a 3A4 systému CYP se zdá docela pravděpodobné, že omeprazol interaguje s jinými substráty nebo inhibitory obou systémů. Omeprazol a esomeprazol (čistý S-enantiomer omeprazolu) procházejí stejnými metabolickými transformacemi. Navzdory některým (kvantitativním, ale nikoli kvalitativním) rozdílům v povaze metabolických reakcí obou enantiomerů omeprazolu se potenciální schopnost esomeprazolu a racemického omeprazolu podílet se na lékových interakcích významně neliší. Lanzoprazol je také metabolizován převážně izoenzymy CYP2C19 a CYP3A4 [46]. Výsledky studie in vitro naznačují podobný stupeň kompetitivní inhibice CYP2C19 při použití lansoprazolu nebo omeprazolu, ačkoli klinické údaje o možnosti jeho interakce s jinými léčivy metabolizovanými CYP2C19 jsou v rozporu. Další PPI, pantoprazol, je také metabolizován za účasti CYP2C19 a CYP3A4, ale ve srovnání s jinými PPI má nižší afinitu k těmto enzymům [46]. Na rozdíl od většiny produktů vytvořených ve fázi I biotransformace jiných PPI se počáteční metabolit pantoprazolu, 4-hydroxypanthoprazolu, vytvořil v důsledku expozice systému CYP, poté podstoupil sekundární (fázi II) biotransformaci konjugací se síranem v cytosolu. Tato konjugační reakce, která je relativně nenasycenou cestou metabolismu léčiv, je často přičítána nižší schopnosti pantoprazolu vstoupit do lékových interakcí ve srovnání s jinými PPI [46]. Pokud tedy pantoprazol neinhibuje cytochrom P450 2C19, neměl by ovlivňovat metabolickou aktivaci klopidogrelu, zatímco jiné PPI nebo jejich primární metabolity skutečně inhibují cytochrom P450 2C19 a mohly by potenciálně snížit příznivé účinky klopidogrelu [46, 47]. To dokládají první údaje z populační studie provedené mezi Ontariány nad 66 let, kteří byli od roku 2002 do roku 2007 hospitalizováni pro akutní infarkt myokardu (AMI). [48]. V důsledku studie byly studovány následující databáze: „Ontario Public Drug Program“ - obsahuje kompletní údaje o léčbě pacientů; „Kanadský ústav pro abstraktaci zdravotnických informací“ - odráží podrobné lékařské a diagnostické informace o hospitalizovaných; Ontario plán zdravotního pojištění - poskytuje informaci o doktorských lůžkových a ambulantních službách. Základní demografické údaje, včetně data úmrtí, byly získány z databáze registrovaných osob, která obsahuje informace o každém Ontariu, který kdy navštívil lékaře. Schopnosti těchto databází umožnily studovat bezpečnost léku, včetně charakteristik lékových interakcí a klinických důsledků takových interakcí [48]. Pozorování bylo provedeno u pacientů, kteří dostávali klopidogrel do 90 dnů po propuštění z nemocnice nebo před opětovnou hospitalizací pro AMI. Byla vytvořena skupina pacientů, kteří užívali klopidogrel po dlouhou dobu (více než jeden rok). Údaje od 13 636 pacientů byly analyzovány za 69měsíční období studie. Z nich 2682 pacientů dostalo PPI do 30 dnů po propuštění a 4224 do 90 dnů. Podávání pantoprazolu nebylo u pacientů léčených klopidogrelem spojeno s recidivou MI. Naproti tomu předepisování jiných PPI bylo spojeno se 40% zvýšením rizika recidivy MI do 90 dnů po propuštění z nemocnice ve srovnání se skupinou pacientů, kterým nebyly tyto PPI předepsány (OR = 1,40; 95% CI = 1,10–1,77 ). U pacientů léčených klopidogrelem po AMI tedy současné použití PPI, které inhibuje cytochrom P450 2C19 (omeprazol, lansoprazol nebo rabeprazol), zvyšuje riziko recidivy MI a pravděpodobně vyplývá z inhibice metabolické bioaktivace klopidogrelu. Tento účinek nebyl pozorován při současné léčbě pantoprazolem. Tato studie zpochybnila hodnocení lékových interakcí v populaci s vysokým rizikem opakujících se koronárních příhod. Podle autorů této práce budou budoucí studie lékových interakcí s klopidogrelem ukázat, že současná léčba klopidogrelem, léčba PPI jiná než pantoprazol, by měla být minimalizována..

Je třeba poznamenat, že ze širokého spektra léčiv skupiny PPI byly interakční vlastnosti pouze dvou z nich, omeprazolu a pantoprazolu, studovány nejpodrobněji, zatímco vlastnosti esomeprazolu, lansoprazolu a rabeprazolu jsou méně dobře zavedeny. Zvláštní pozornost by měla být věnována výběru PPI při jejich předepisování pacientům užívajícím warfarin, protože omeprazol a esomeprazol snižují jeho clearance, což může vést k nežádoucímu zvýšení antikoagulačního účinku. Ostatní léky ze skupiny PPI - pantoprazol, lansoprazol a rabeprazol - nemají žádný účinek na clearance warfarinu a lze je používat v kombinaci s ním. Je však třeba mít na paměti, že vlastnosti interakce lansoprazolu a rabeprazolu byly studovány v menší míře než pantoprazol, a proto má pantoprazol v tomto případě jasnou výhodu při předepisování PPI těmto pacientům..

Problematika lékových interakcí je zvláště akutní u pacientů s gastrointestinálním krvácením při užívání antitrombotik. V některých případech je stažení těchto léků spojeno s rizikem kardiovaskulárních komplikací, například u pacientů, kteří nedávno podstoupili implantaci koronárního stentu eluujícího léčivo. V takových případech musí být stratifikace individualizovaných rizik provedena bez selhání. Na základě konsensu expertů organizačního výboru ACCF / ACG / AHA pro osoby s chronickým krvácením a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, zejména s nedávno zavedeným stentem, by měla duální antiagregační léčba pokračovat, jak vyžaduje vysoké riziko kardiovaskulárních poruch, absence jasně vyjádřených kontraindikací [1]. V akutních stavech, doprovázených závažným krvácením z gastrointestinálního traktu, se zdá být po projednání s odborníky rozumné přerušit antiagregační léčbu na krátkou dobu, dokud se krvácení nezastaví. V současné době neexistují žádná jasná doporučení ohledně nutnosti přerušit podávání protidestičkových látek a načasování obnovení této terapie, ale častěji je léčba obnovena do 3–7 dnů po nepřítomnosti kliniky reedukace [1]. Pravděpodobným vývojem událostí u těchto pacientů je endoskopická léčba na pozadí intravenózního podávání PPI, které by mělo být předepsáno s ohledem na lékové interakce, a proto se v této klinické situaci zdá, že pantoprazol je lékem volby.

Většina lékových interakcí a vedlejších účinků spojených s PPI je předvídatelná a lze jí zabránit periodickým přehodnocením režimu a / nebo výběrem léčiv s nižším potenciálem pro interakce. Klinický význam lékových interakcí může být obzvláště důležitý u starších pacientů, kteří mají vysoké riziko interakcí v důsledku současného podávání mnoha léků, a také u pacientů užívajících léky s úzkým terapeutickým rozsahem. V takových případech je nutné dát přednost léku s nízkým rizikem interakce a dobře charakterizovanou schopností vstoupit do takových interakcí..

Protidestičková činidla. Antikoagulancia. Fibrinolytika.

Antifibrinolytika. Hemostatika.

Krevní koagulace (hemokoagulace) nastává, když je cévní stěna poškozena tvorbou krevní sraženiny, která zastavuje krvácení. Hemokoagulace je zajištěna velmi komplexním vícestupňovým koagulačním systémem, do kterého jsou zapojeny desítky faktorů. Potenciální síla koagulačního systému je taková, že kdyby neexistovaly žádné omezující mechanismy (antikoagulační systém), pak by byl spuštěn z nejmenšího důvodu, což by vedlo k intravaskulární koagulaci celé krve. Proto je životně důležitý proces tvorby trombu a zastavení krvácení udržován komplexním antikoagulačním systémem.Krevná koagulace je složitý biochemický a fyzikálně-chemický proces, v důsledku čehož se rozpustný krevní protein - fibrinogen mění v nerozpustný - fibrin.

Látky zapojené do tohoto procesu se nazývají faktory systému krevní srážlivosti, které jsou rozděleny do dvou skupin:

1) zajištění a urychlení procesu hemokoagulace (urychlovače);

2) zpomalení nebo zastavení (inhibitory).

V krevní plazmě bylo nalezeno 13 faktorů hemokoagulačního systému. Většina faktorů se tvoří v játrech a pro jejich syntézu je nezbytný vitamín K. S nedostatkem nebo snížením aktivity faktorů srážení krve lze pozorovat patologické krvácení. Zejména s nedostatkem plazmatických faktorů zvaných antihemofilní globuliny se objevují různé formy hemofilie..

Léky, které snižují srážení krve.

Patří sem léky, které interferují s hemokoagulací v různých stádiích procesu a lýzují čerstvě vytvořené krevní sraženiny. Potřeba těchto prostředků vzniká nejčastěji u pacientů s kardiovaskulární patologií (ateroskleróza, poruchy mozkové a periferní cirkulace, krevní zásobení dolních končetin atd.), S popáleninami a omrzlinami, během a po plastické chirurgii, v bezprostředním pooperačním období u pacientů s riziko trombózy, se zánětem stěn žil, tromboembolismem a dalšími patologickými stavy.

Mezi léky, které snižují srážení krve, patří:

1. Protidestičková činidla (působí ve velmi počátečním stádiu tvorby trombu), se používají hlavně pro profylaktické účely;

2. Antikoagulanty přímého a nepřímého působení, zabraňující tvorbě fibrinu - vláknitý základ trombu;

3. Fibrinolytika (fibrinolytika) - přímý a nepřímý účinek - aktivuje proces lýzy trombu.

Protidestičková činidla.

- Aspirin (kyselina acetylsalicylová, aspirin cardio, trombo - ACC, Cardi ASK, cardiomagnyl);

- Clopidogrel (Plavix, Zylt, Listab);

Kyselina acetylsalicylová (aspirin) - ireverzibilně inhibuje cyklooxygenázu (COX) v krevních destičkách a vaskulárním endotelu, čímž narušuje tvorbu tromboxanu A2 a prostacyklinu. Má stabilní účinek na agregaci destiček - 3-4 dny po podání. Optimální dávka aspirinu jako protidestičkového činidla je 0,1 - 0,25 g jednou denně (v případě zhoršené mozkové cirkulace) a 0,3 - 0,335 g - v případě nestabilní anginy pectoris a prevence opakovaných srdečních záchvatů.

Vedlejší účinek - ulcerogenní na žaludeční sliznici a (poněkud slabší) střeva.

Kontraindikace - PUD, těhotenství a přecitlivělost na lék (pozorováno u astmatu a dalších alergií).

Ticlopidin (Tiklid) - má schopnost inhibovat fáze adheze a reverzibilní agregace. Mechanismus účinku není zcela pochopen. Nemá žádný vliv na syntézu prostaglandinů (a tromboxanu A2) a nemá ulcerogenní účinek.

Kontraindikace - těhotné a kojící ženy, vředy, hemoragické mrtvice, selhání jater, přecitlivělost, další stavy s rizikem krvácení. Přiřadit 1 kartu. 1 - 2krát denně, v akutních situacích - počet recepcí se zvýší na 4, ale v krátkém průběhu - 5-7 dní.

Obvykle dobře snášen, vhodný pro pacienty, kteří jsou kontraindikováni aspirinem.

Nežádoucí účinky - nevolnost, epigastrická bolest, průjem, trombocytopenie a agranulocytóza, kožní vyrážka, hemoragické komplikace.

Dipyridamol (Curantil) - protidestičkový prostředek, koronární dilatátor.

Indobufen (Ibustrin) je selektivní léčivo, které blokuje syntézu tromboxanu. Jeho působení se vyvíjí 2-4 hodiny po podání a trvá 12-24 hodin.

Ridogrel - blokátor receptoru tromboxanu A2.

Kromě toho se používají látky, které zlepšují reologické vlastnosti krve (tekutost) - Pentoxifylin (Trental) a náhražky plazmy ze skupiny dextran (Reopolyglyukin, Polyglyukin atd.).

Indikace pro použití protidestičkových látek při komplexní prevenci nástupu a progrese trombózy:

1. Prevence trombózy v aterosklerotických lézích mozkových cév (ischemické mrtvice atd.),

2.stabilní angina pectoris, rehabilitační období po infarktu myokardu, prevence následné trombózy koronárních tepen,

3. Prevence ischemických poruch v aterosklerotických lézích cév dolních končetin,

4. Stav po transfúzi krve, hemodialýza, stav po plastické operaci krevních cév, srdečních chlopní, další komplexní plastické operace,

5. prevence a léčba žilních trombů, zejména v hlubokých žilách; prevence trombózy po plastické chirurgii na žilách.

Antikoagulancia.

Léky, které mohou přímo inhibovat enzymatické reakce v hemokoagulační kaskádě nebo působit nepřímo inhibicí syntézy faktorů vázajících krev.

Hemokoagulační kaskáda krve je uspořádaným řetězcem enzymatických reakcí, ve kterých je zapojeno mnoho koagulačních faktorů s povinným zapojením iontů vápníku v řadě fází.

Podstatou každého stádia hemokoagulace je převedení inaktivních faktorů na aktivní.

Fáze 1 - spouštěcím faktorem jsou tromboplastiny, uvolněné v případě poškození tkáně, erytrocyty, v důsledku toho se vytvoří aktivní trombin.

Fáze 2 - trombin působí na fibrinogen, který se stává nerozpustným vláknem fibrinu.

Fáze 3 - fibrinová vlákna vypadávají v místě poškození cévy a krevní buňky se do nich „zamotávají“ a vytváří se trombus.

V závislosti na mechanismu a podmínkách působení existují:

- Heparin (Lyoton, Trombless);

hepariny s nízkou molekulovou hmotností - Fraxiparin (Nadroparin), Enoxaparin (Clexane, Levonex), Sulodexid (Wessel Duet F);

kombinované léky s heparinem:

Doloben (heparin + dimethylsulfoxid + dexpanthenol).
- Hirudin;

Jejich účinek nastává velmi rychle v důsledku přímé inaktivace jednoho nebo druhého faktoru, jsou aktivní jak v těle, tak ve zkumavce..

1) deriváty kumarinu:

2) deriváty indandionu:

Působí pouze v těle, pomalu, ale po delší dobu inhibicí syntézy koagulačních faktorů v játrech, neovlivňují koagulaci krve ve zkumavce.

Přímé antikoagulanty.

Heparin je normální fyziologický antikoagulant, který je v cévách neustále přítomen a udržuje koagulační systém pod kontrolou, brání jeho začlenění z nevýznamných důvodů, udržuje proces hemokoagulace v rozumných mezích času a měřítka. Je produkován žírnými buňkami volné pojivové tkáně a basofilních leukocytů a může být uložen v různých orgánech.

V současnosti jsou preferovány frakce s nízkou molekulovou hmotností (Fraxiparin (Nadroparin), Enoxaparin (Clexane, Levonex). Získají se depolymerací heparinu. Mají výraznější a stabilnější antikoagulační účinek a způsobují méně komplikací, zejména alergické povahy. Aplikujte subkutánně (optimálně - subkutánní tkáň přední břišní stěny).

Mechanismus účinku heparinu je komplexní - podstatou je to, že fragment jeho molekuly se váže na krevní bílkovinu - antitrombin III, který přechází z neaktivní formy na aktivní a jako součást komplexu s heparinem blokuje proteolytickou kapacitu koagulačních faktorů v různých stádiích koagulační kaskády..

Spolehlivě inhibuje srážení krve v žilách. Zabraňuje jak místní tvorbě krevních sraženin, tak intravaskulární koagulaci. Účinek se vyvíjí téměř okamžitě a trvá 8 - 12 hodin.

Fraxiparin a enoxaparin se podávají subkutánně, účinek - až 18 hodin.

Heparin - sodík se používá v akutních případech intravenózně (akutní infarkt myokardu) a kritických případech - plicní embolie, poté přecházejí na intramuskulární nebo subkutánní podání každé 4 hodiny. náhlé vysazení léku).

Indikace pro použití heparinu:

1.Koronární trombóza komplikovaná infarktem myokardu.

2. tromboflebitida, prevence tromboembolie.

3. hlavní ortopedické operace, operace na srdci a cévách. Za účelem prevence - 1 - 2 hodiny před operací, pak - každých 8-12 hodin a někde nejméně 7 dní po operaci.

4.operace hemodialýzy a mimotělního oběhu.

5. tromboflebitida povrchových žil dolních končetin - heparin ve formě masti 2krát denně (dobře perforovaný povlak + volný obvaz).

Komplikace při používání heparinu:

- krvácení způsobené nedostatečně odůvodněným dávkováním, špatnou hemostázou během chirurgického zákroku atd. Protilátka - protamin - sulfát. Akce pokračuje okamžitě a trvá až 2 hodiny.

- trombocytopenie (u 25% pacientů) a její těžká forma (u 5%).

- na heparin, méně často na jeho frakce s nízkou molekulovou hmotností - přecitlivělost.

Kontraindikace: krvácení, hemoragická diatéza, hemofilie, trombocytopenie, těžká hypertenze, hemoragická mrtvice, tuberkulóza, peptický vřed, těhotné ženy (pouze ze zdravotních důvodů).

Hirudin je proteolytický enzym slinných žláz léčivých pijavic. Inhibuje pouze aktivní trombin, včetně krevních sraženin. Přijaté genetickým inženýrstvím. Hirudoterapie se v medicíně stále používá.

Citran sodný - používá se téměř výhradně k uchovávání krve.

Obecné podmínky pro výběr drenážního systému: Drenážní systém je vybírán v závislosti na povaze chráněných.

Jednodílná dřevěná podpěra a způsoby, jak posílit rohové podpěry: Nadzemní podpěry - konstrukce určené k podpírání drátů v požadované výšce nad zemí, voda.

Příčné profily nábřeží a pobřeží: V městských oblastech je ochrana bank navržena s přihlédnutím k technickým a ekonomickým požadavkům, ale s vazbou na estetiku.

Papilární vzorce prstů jsou znakem atletické schopnosti: dermatoglyfické příznaky se vytvářejí po 3 až 5 měsících těhotenství, během života se nemění.

Antikoagulancia a protidestičková činidla

Antikoagulancia a protidestičková činidla

Antikoagulancia a protidestičková činidla jsou skupinou látek, které buď zpomalují proces srážení krve, nebo brání agregaci krevních destiček, a tím brání krevním cévám v tvorbě krevních sraženin. Tyto léky jsou široce používány pro sekundární (méně často primární) prevenci kardiovaskulárních komplikací..

Fenindion

Farmakologické účinky: nepřímé antikoagulanty; inhibuje syntézu protrombinu v játrech, zvyšuje propustnost stěn krevních cév. Účinek je zaznamenán po 8-10 hodinách od okamžiku podání a dosahuje maxima po 24 hodinách.

Indikace: prevence tromboembolie, tromboflebitida, trombóza hlubokých žil dolních končetin, koronární cévy.

Kontraindikace: přecitlivělost na lék, snížená krevní srážlivost, těhotenství a kojení.

Vedlejší účinky: možné bolesti hlavy, zažívací poruchy, funkce ledvin, jaterní a mozková hemopoéza a alergické reakce ve formě vyrážky na kůži.

Způsob aplikace: 1. den léčby je dávka 120–180 mg pro 3-4 dávky, 2. den - 90–150 mg, pak je pacient převeden na udržovací dávku 30–60 mg denně. Zrušení léku se provádí postupně.

Forma pro uvolnění: tablety 30 mg, 20 nebo 50 kusů v balení.

Zvláštní pokyny: užívání drogy musí být zastaveno 2 dny před nástupem menstruace a nesmí se během ní používat; předepisujte opatrně při renální nebo jaterní nedostatečnosti.

Fraxiparine

Účinná látka: nadroparin vápenatý.

Farmakologický účinek: léčivo má antikoagulační a antitrombotické účinky.

Indikace: prevence srážení krve při hemodialýze, tvorba trombu během operace. Používá se také k léčbě nestabilní anginy pectoris a tromboembolismu.

Kontraindikace: přecitlivělost na lék, vysoké riziko krvácení, poškození vnitřních orgánů s tendencí ke krvácení.

Vedlejší účinky: častěji se v místě injekce tvoří podkožní hematom, velké dávky léku mohou způsobit krvácení.

Způsob aplikace: injikuje se subkutánně do břicha v úrovni pasu. Dávky se stanoví individuálně.

Uvolňovací forma: injekční roztok v jednorázových injekčních stříkačkách po 0,3, 0,4, 0,6 a 1 ml, 2 nebo 5 injekčních stříkaček v blistru.

Zvláštní pokyny: je nežádoucí používat během těhotenství, nelze jej podávat intramuskulárně.

Dipyridamol

Farmakologický účinek: schopnost rozšiřovat koronární cévy, zvyšuje průtok krve, má ochranný účinek na stěny krevních cév, snižuje schopnost trombocytů slepit se k sobě.

Indikace: lék je předepsán k prevenci arteriálních a venózních krevních sraženin, infarktu myokardu, cerebrovaskulární nehodě způsobené ischemií, poruchám mikrocirkulace a také k léčbě a prevenci syndromu diseminované intravaskulární koagulace u dětí.

Kontraindikace: přecitlivělost na léčivo, akutní fáze infarktu myokardu, chronické srdeční selhání ve fázi dekompenzace, těžká arteriální hypo- a hypertenze, jaterní selhání.

Vedlejší účinky: možný zvýšený nebo snížený srdeční rytmus, při vysokých dávkách - koronární steal syndrom, pokles krevního tlaku, dysfunkce žaludku a střev, pocit slabosti, bolesti hlavy, závratě, artritida, myalgie.

Způsob aplikace: aby se zabránilo trombóze - 75 mg perorálně 3–6krát denně na lačný žaludek nebo 1 hodinu před jídlem; denní dávka je 300-450 mg, v případě potřeby může být zvýšena na 600 mg. Pro prevenci tromboembolického syndromu první den - 50 mg společně s kyselinou acetylsalicylovou, pak 100 mg; frekvence přijetí - 4krát denně (zrušeno 7 dní po operaci, za předpokladu, že kyselina acetylsalicylová je nadále užívána v dávce 325 mg / den) nebo 100 mg 4krát denně po dobu 2 dnů před operací a 100 mg 1 hodinu po operaci ( v případě potřeby v kombinaci s warfarinem). V případě koronární nedostatečnosti - uvnitř, 25-50 mg 3krát denně; ve vážných případech, na začátku léčby - 75 mg 3x denně, se dávka následně sníží; denní dávka je 150-200 mg.

Uvolněná forma: potahované tablety, 25, 50 nebo 75 mg, 10, 20, 30, 40, 50, 100 nebo 120 kusů v balení; 0,5% injekční roztok v ampulích po 2 ml, 5 nebo 10 kusech v balení.

Zvláštní pokyny: Aby se snížila závažnost možných gastrointestinálních poruch, je léčivo omýváno mlékem.

Během léčby se zdržte pití čaje nebo kávy, protože oslabují účinek léku.

Plavix

Farmakologický účinek: protidestičkový lék, zastavuje adhezi destiček a tvorbu trombu.

Indikace: prevence srdečních záchvatů, mrtvice a trombózy periferních tepen na pozadí aterosklerózy.

Kontraindikace: přecitlivělost na lék, akutní krvácení, těžké jaterní nebo renální selhání, tuberkulóza, nádory plic, těhotenství a kojení, nadcházející chirurgické zákroky.

Nežádoucí účinky: krvácení z gastrointestinálního traktu, hemoragická mrtvice, bolest břicha, trávicí poruchy, kožní vyrážka.

Způsob aplikace: léčivo se užívá perorálně, dávka je 75 mg jednou denně.

Forma uvolňování: tablety po 75 mg v blistrech s obrysy, každý po 14 kusech.

Zvláštní pokyny: lék zvyšuje účinek heparinu a nepřímých koagulancií. Nepoužívejte bez lékařského předpisu!

Clexane

Účinná látka: enoxaparin sodný.

Farmakologický účinek: přímo působící antikoagulant.

Je to antitrombotické léčivo, které nemá negativní vliv na proces agregace destiček.

Indikace: léčba hluboké žilní trombózy, nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu v akutní fázi, jakož i pro prevenci tromboembolie, žilní trombózy atd..

Kontraindikace: přecitlivělost na lék, vysoká pravděpodobnost spontánního potratu, nekontrolované krvácení, hemoragická mrtvice, těžká arteriální hypertenze.

Vedlejší účinky: drobné krvácení, zarudnutí a bolestivost v místě vpichu, zvýšené krvácení, alergické kožní reakce jsou méně časté.

Způsob aplikace: subkutánně do horní nebo dolní boční části přední břišní stěny. Pro prevenci trombózy a tromboembolie je dávka 20–40 mg jednou denně. Pacienti se složitými tromboembolickými poruchami - 1 mg / kg tělesné hmotnosti 2krát denně. Obvyklý průběh léčby je 10 dní.

Léčba nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu vyžaduje dávku 1 mg / kg tělesné hmotnosti každých 12 hodin při současném použití kyseliny acetylsalicylové (100–325 mg 1krát denně). Průměrná doba léčby je 2-8 dní (dokud se klinický stav pacienta nestabilizuje).

Forma uvolňování: injekční roztok obsahující 20, 40, 60 nebo 80 mg účinné látky v injekčních stříkačkách na jedno použití 0,2, 0,4, 0,6 a 0,8 ml léčiva.

Zvláštní pokyny: nepoužívejte bez lékařského předpisu!

Heparin

Farmakologický účinek: přímo působící antikoagulant, který je přirozeným antikoagulantem, zastavuje produkci trombinu v těle a snižuje agregaci krevních destiček a zlepšuje koronární průtok krve.

Indikace: léčba a prevence vaskulární blokády krevní sraženinou, prevence krevních sraženin a srážení krve při hemodialýze.

Kontraindikace: zvýšené krvácení, propustnost krevních cév, zpomalení srážení krve, těžké dysfunkce jater a ledvin, jakož i gangréna, chronická leukémie a aplastické anémie.

Vedlejší účinky: Je možné, že se objeví krvácení a individuální alergické reakce.

Způsob aplikace: dávkování léčiva a způsob jeho podávání jsou přísně individuální. V akutní fázi infarktu myokardu začněte zavedením heparinu do žíly v dávce 15 000–20 000 U a pokračujte (po hospitalizaci) po dobu nejméně 5–6 dnů intramuskulárního heparinu, 40 000 U denně (5 000–10 000 U každé 4 hodiny).... Zavádění léku musí být prováděno pod přísnou kontrolou srážení krve. Kromě toho by doba srážení krve měla být na úrovni přesahující normální 2-2,5krát.

Uvolňovací forma: 5 ml lahvičky s injekčním roztokem; injekční roztok v ampulích po 1 ml (5 000, 10 000 a 20 000 jednotek v 1 ml).

Zvláštní pokyny: nezávislé použití heparinu je nepřijatelné, zavedení se provádí ve zdravotnickém zařízení.

Tento text je úvodním fragmentem.

Antikoagulancia a protidestičková činidla

Léky ovlivňující tvorbu trombu jsou klasifikovány následovně.

I. Prostředky používané k prevenci a léčbě trombózy

1. Činidla, která snižují agregaci destiček (antiagregační látky)

2. Léky, které snižují srážení krve (antikoagulancia)

3. Fibrinolytická činidla (trombolytická činidla)

II. Prostředky, které pomáhají zastavit krvácení (hemostatika)

1. Léky, které zvyšují srážení krve

a) pro lokální použití

b) systémové akce

2. Antifibrinolytika

Agregace destiček je do značné míry regulována systémem tromboxan-prostacyklin. Obě sloučeniny jsou tvořeny z cyklických endoperoxidů, které jsou v těle produkty přeměny kyseliny arachidonové a působí na receptory tromboxanu a prostacyklinu..

Tromboxan A2 (TXA2) zvyšuje agregaci destiček a způsobuje závažnou vazokonstrikci. Je syntetizován v krevních destičkách. Mechanismus zvýšené agregace destiček je zjevně spojen se stimulací fosfolipázy C v důsledku aktivačního účinku tromboxanu na receptory tromboxanu. To zvyšuje tvorbu inositol 1,4,5-trifosfátu a diacylglycerolu a zvyšuje tak obsah Ca2 + v krevních destičkách. Thromboxan je velmi nestabilní sloučenina (t1 / 2 = 30 s při 37 ° C).

Spolu s tromboxanem, vaskulárním kolagenem, trombinem, ADP, serotoninem, prostaglandinem E2, patří mezi stimulanty agregace krevních destiček také katecholaminy..

Opačnou roli hraje prostacyklin. Zasahuje do agregace destiček a způsobuje vazodilataci. Je to nejúčinnější endogenní inhibitor agregace destiček. Ve vysokých koncentracích inhibuje adhezi (lepení) destiček na subendoteliální vrstvu cévní stěny (zabraňuje jejich interakci s kolagenem). Prostacyklin je syntetizován hlavně vaskulárním endotelem; jeho největší množství je obsaženo v intimě plavidel. Prostacyklin také cirkuluje v krvi. Jeho hlavní účinek spočívá v tom, že stimuluje receptory prostacyklinu a související adenylátcyklázu a zvyšuje obsah cAMP v krevních destičkách a cévní stěně (obsah intracelulárního Ca2 + se snižuje).

Kromě prostacyklinu je agregace snížena prostaglandiny El a D, oxidem dusnatým (NO), heparinem, AMP, adenosinem, antagonisty serotoninu atd..

Z praktických důvodů jsou prostředky, které zabraňují agregaci destiček, velmi důležité. Jednají v následujících směrech:

I. Inhibice aktivity tromboxanového systému

1. Snížená syntéza tromboxanu

a. Inhibitory cyklooxygenázy (kyselina acetylsalicylová)

b. Inhibitory tromboxan syntetázy (dazoxiben)

2. Blok tromboxanových receptorů1

3. Látky smíšeného účinku (1b + 2; ridogrel)

II. Zvýšená aktivita prostacyklinového systému

1. Léky stimulující receptory prostacyklinu (epoprostenol)

III. Léky, které inhibují vazbu fibrinogenu na glykoproteinové receptory destiček (GP IIb / IIIa)

1 Bylo získáno několik blokátorů tromboxanových receptorů, které se zkoumají (daltroban).

1. Antagonisté glykoproteinových receptorů (abciximab, tirofiban)

2. Prostředky, které blokují purinové receptory krevních destiček a zabraňují stimulačnímu účinku ADP na ně (glykoproteinové receptory nejsou aktivovány) (ticlopidin, klopidogrel)

IV. Prostředky různých typů účinku (dipyridamol, anturan).

Antikoagulancia. Klasifikace. Mechanismus účinku Farmakologické vlastnosti. Vlastnosti použití u dětí. Vedlejší efekty. Farmakologické antagonisty antikoagulancií

Antikoagulancia mohou ovlivnit různé fáze srážení krve. Podle směru akce patří do 2 hlavních skupin.

1. Přímé antikoagulancia (látky, které ovlivňují koagulační faktory přímo v krvi)

Heparin Fraxiparin Enoxaparin Lepirudin

2. Nepřímé antikoagulancia (látky, které inhibují syntézu krevních koagulačních faktorů - protrombin atd. - v játrech)

Neodikumarin sinkumar warfarin fenenin

Mezi přímé antikoagulanty patří heparin, přírodní antikoagulant produkovaný žírnými buňkami v těle. Heparin je považován za kofaktor antitrombinu III. V krevní plazmě jej aktivuje a urychluje jeho antikoagulační účinek. To neutralizuje řadu faktorů, které aktivují koagulaci krve. Přechod protrombinu na trombin je narušen. Kromě toho je inhibován trombin.

Ve vysokých dávkách heparin inhibuje agregaci destiček.

Heparin je inaktivován v játrech enzymem heparináza.

Heparin se také vyrábí vnější použití pro flebitidu, tromboflebitidu, křečové vředy končetin, podkožní hematomy.

Kromě hlavního antikoagulačního účinku má heparin také schopnost snižovat krevní lipidy. Předpokládá se, že je to způsobeno uvolňováním lipoproteinové lipázy z tkání. Ten hydrolyzuje triglyceridy lipoproteinů sorbovaných na endotelu uvolňováním volných mastných kyselin, které vstupují do tkání.

Hepariny s nízkou molekulovou hmotností - fraxiparin. Mají výraznou antiagregační a antikoagulační aktivitu. Snížení srážení krve vlivem heparinů s nízkou molekulovou hmotností je způsobeno skutečností, že zvyšují inhibiční účinek antitrombinu III na faktor Xa. Ten je nezbytný pro přeměnu protrombinu na trombin. Na rozdíl od heparinu jeho analogy s nízkou molekulovou hmotností neinhibují trombin. Vzhledem k tomu, že se tyto léky váží jen málo na plazmatické proteiny, je jejich biologická dostupnost vyšší než u heparinu. Vylučují se z těla pomalu. Trvá déle než heparin.

Tato skupina léků také zahrnuje enoxaparin.

Antagonistou heparinu a nízkomolekulárních heparinů je protamin sulfát.

Hirudin, lepirudin. Hirudin inaktivuje trombin; jeho účinek nezávisí na antitrombinu III.

Hydrocitrát sodný může být také označován jako přímé antikoagulanty. Mechanismus jeho antikoagulačního účinku je vazba vápenatých iontů (vzniká citrát vápenatý), které jsou nezbytné pro přeměnu protrombinu na trombin. Používá hydrocitrát sodný pro stabilizaci krve během konzervace.

Nepřímé antikoagulancia zahrnují 2 chemické skupiny látek:

a) deriváty 4-hydroxykumarinu - neodycumarin, syncumar, warfarin;

b) derivát indandionu - fenylin.

Deriváty 4-hydroxykumarinu a indandionu inhibují epoxidovou reduktázu vitamínu K a brání redukci K-epoxidu na aktivní formu vitamínu K, která blokuje syntézu faktorů II, VII, IX, X. Inhibují tedy syntézu protrombinu v játrech závislou na vitaminu K a také proconvertin a řada dalších faktorů (obsah těchto faktorů v krvi klesá). Na rozdíl od heparinu jsou nepřímé antikoagulanty účinné pouze v celém organismu; in vitro neovlivňují srážení krve. Velkou výhodou této skupiny antikoagulancií je jejich aktivita při enterálním podání..

Vedlejší efekty 4-hydroxykumariny a deriváty indandionu jsou podobné. Častěji je to krvácení, krvácení, dyspeptické poruchy, deprese funkce jater, alergické reakce. Nepřímým antagonistou antikoagulancií je vitamin Kr.

Jedním z nejčastěji používaných nepřímých antikoagulancií je warfarin.. Vážné vedlejší účinky - krvácení, ke kterému dochází na pozadí stávající patologie nebo předávkování léčivem. Možná jaterní dysfunkce, dyspeptické poruchy, leukopenie, alergické reakce, zřídka kožní nekróza atd. Je třeba mít na paměti, že warfarin prochází placentou a je teratogenní.

Používají se antikoagulancia pro prevenci a léčbu trombózy a embolie (s tromboflebitidou, tromboembolií, infarktem myokardu, anginou pectoris, revmatickou srdeční chorobou). Pokud potřebujete rychle snížit srážení krve, podávají se hepariny. Pro delší léčbu je vhodné předepsat nepřímé antikoagulancia. Hepariny se často podávají nejprve a současně se podávají nepřímé antikoagulancia. S ohledem na

Antikoagulancia jsou kontraindikována s hematurií, žaludečními vředy a duodenálními vředy, ulcerativní kolitida, urolitiáza s tendencí k hematurii, během těhotenství. Při onemocnění jater by se měly používat nepřímé antikoagulancia..

Hemostatické látky lokálního a systémového působení. Klasifikace. Mechanismus účinku. Farmakologické vlastnosti léčiv. Indikace pro použití u dětí. Vedlejší efekty.